Effektsammenligningsundersøgelse af kombinationsregimer til behandling af avanceret esophageal pladecellecarcinom (XP versus XT)

1. Introduktion og studiebegrundelse

   1.1 Esophageal pladecellecarcinom Spiserørskræft er den syvende mest almindelige kræftform i Korea, med næsten 400.000 nye patienter diagnosticeret årligt på verdensplan. Der er store variationer i den dominerende histologiske type over hele verden, men størstedelen af ​​verdensomspændende spiserørskræft er planocellulært karcinom, der opstår fra de øvre og midterste tredjedele af spiserøret. Spiserørskræft er en meget virulent sygdom med en fem-års overlevelsesrate på 10-15 %. Metastatisk esophageal carcinom er en uhelbredelig sygdom med median overlevelsesvarighed på 6 til 8 måneder.

   1.2 5-FU plus Cisplatin (FP) kombinationskemoterapi Cytotoksisk kemoterapi er blevet brugt til at kontrollere tumorvækst, forbedre livskvaliteten og forlænge overlevelse, selvom en overlevelsesfordel for kemoterapi i forhold til den bedste understøttende behandling alene hos patienter med metastatisk kræft i spiserøret ikke har været bevist i randomiserede forsøg. Selvom der ikke findes et standard kemoterapiregime for metastatisk kræft i spiserøret, er forskellige slags kemoterapiregimer blevet brugt til at lindre symptomer forårsaget af kræft og forlænge overlevelse og forbedre livskvaliteten. Forskellige fase II forsøg er blevet udført for at evaluere effekten af ​​sådan kemoterapi. Aktiviteten af ​​konventionel enkeltstof kemoterapi er blevet undersøgt for cisplatin, 5-FU og mitomycin, som inducerede responsrater på 15-30 %. I de fleste af disse undersøgelser bestod kemoterapiregimet af en kombination af cisplatin med et andet middel såsom 5-FU eller etoposid for både pladecellekarcinom og adenokarcinom. Det mest almindeligt anvendte kemoterapiregime til patienter med fremskreden esophageal cancer er en kombination af 5-FU og cisplatin, med responsrater fra 15 % til 45 %, men effekten på overlevelse forblev ubestemt.

   1.2 Capecitabin til kræft i spiserøret Capecitabin er et nyt, oralt administreret fluoropyrimidincarbamat, der let absorberes af mave-tarmkanalen og metaboliseres af leveren, hvor det initialt omdannes til 5-deoxy-5-fluorocytidin (5-DFCR) og efterfølgende, til 5-deoxy-5-fluoruridin (5-DFUR). Designet til at efterligne kontinuerlig intravenøs (CIV) 5-FU, oral capecitabin koncentrerer sig overvejende i tumorvæv. Capecitabine er i øjeblikket godkendt som enkeltstof til adjuverende behandling af stadium III tyktarmskræft, som førstelinjebehandling for metastatisk kolorektal cancer og til metastatisk brystkræft både som enkeltmiddel til patienter og i kombination med docetaxel. Hvorvidt orale fluoropyrimidiner kan erstattes hensigtsmæssigt, hvilket derfor gør behandlingen mindre byrdefuld for patienten og reducerer behovet for infusionskatetre, er ikke fuldt ud undersøgt. Hos patienter med fremskreden esophagogastrisk cancer har capecitabinkombinationer generelt vist god antitumoraktivitet og fremhæver potentialet ved capecitabin. som erstatning for infusions-5-FU. Capecitabin er blevet undersøgt i kombination med cisplatin og docetaxel i fase II studier hos patienter med fremskreden esophageal cancer med observerede responsrater på henholdsvis 47,1 % og 46 %. I et nyligt fase III-forsøg, der sammenlignede effekten af ​​capecitabin/cisplatin (XP) versus FP ved fremskreden gastrisk cancer, var XP ikke ringere end FP med hensyn til progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) og responsrate (RR). Vores erfaring viser, at kombinationen af ​​capecitabin og cisplatin til kræft i spiserøret viste opmuntrende responsrate (59 %) med tolerable toksiciteter og bekvemmelighed.

   1.3 Paclitaxel mod esophageal cancer Paclitaxel i kombination med cisplatin har vist gunstige resultater for avanceret esophageal carcinom. Et nyligt fase II-studie af 2-ugentlig administration af paclitaxel og cisplatin hos 51 patienter resulterede i fuldstændig respons hos 4 %, delvis respons hos 39 %, stabil sygdom hos 43 % og progressiv sygdom hos 14 % af patienterne og et år overlevelse på 43 %. Adskillige fase II forsøg har vurderet kombinationer af taxaner (paclitaxel og docetaxel) og cisplatin og andre midler med responsrater på 40-56 %.

   1.4 Capecitabin plus Paclitaxel-kombination til kræft i spiserøret Capecitabin i kombination med docetaxel har større effekt end enkeltstof-docetaxel; kombinationen øgede overlevelsen signifikant sammenlignet med enkeltstof-docetaxel (14,5 v 11,5 måneder) hos patienter med metastatisk brystkræft, som oplevede sygdomsprogression efter antracyklinbehandling. De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE'er) med capecitabin 1.250 mg/m2 bid og docetaxel 75 mg/m2 var alopeci, hånd-fod hudreaktion (HFS), kvalme og træthed. Neutropeni (15%) og HFS (11%) var de eneste grad 3 eller 4 TRAE'er, der forekom hos mere end 10% af patienterne. I dette forsøg var den tolerable afgivne dosis af capecitabin for de fleste patienter 950 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage. Lorenzen et al. behandlede 24 patienter med capecitabin i en dosis på 1000 mg/m2 to gange dagligt på dag 1 til 14 og docetaxel 75 mg/m2 på dag 1 i 3-ugers cyklusser. RR var 46 % og median overlevelse var 15,8 måneder. Toksicitetsprofilen var dog høj med to 2 behandlingsrelaterede dødsfald, en høj forekomst af grad 3 eller 4 neutropeni (42%) og en høj forekomst af grad 3 HFS (29%).

   Der er en teoretisk fordel ved at bruge paclitaxel på et ugentligt skema i forbindelse med capecitabin baseret på varigheden af ​​opreguleringen af ​​thymidinfosphorylase (dThPase) med paclitaxel i modelsystemer. Metabolismen af ​​capecitabin til det aktive stof, FU, giver indsigt i begrundelsen for at kombinere capecitabin med taxaner i dette fase II-studie. Begrundelsen for at kombinere paclitaxel med capecitabin er baseret på opreguleringen af ​​dTHPase, som er blevet påvist i en model af athymiske mus, der bærer capecitabin-resistente humane tyktarmskræft xenografter. Behandling med paclitaxel førte til en 7,9 gange stigning i intratumoral dThPase. En stigning i dThPase-aktivitet forekom 4 dage efter behandling med paclitaxel og varede i 10 dage. Disse data førte til det nuværende koncept for dette kliniske forsøg med anvendelse af paclitaxel på dag 1 og 8 under en 14-dages eksponering for capecitabin hos patienter med MBC. Desuden har disse midler ikke-overlappende toksiciteter og kan derfor kombineres med rimelig tolerabilitet. Det blev forventet, at hyppigheden af ​​sensorisk neuropati kunne reduceres ved at tillade en uges fri fra ugentlig paclitaxel-behandling.

   Givet den høje grad af effektivitet af docetaxel/capecitabin-kombinationen, men den signifikante toksicitet observeret med 1.250 mg/m2 bid capecitabin-skema, samt den lovende effekt og sikkerhed observeret med ugentlig paclitaxel/capecitabin i fase I-studiet af Uhlmann et al. [27] vælger vi ugentlig paclitaxel til kombinationsbehandling med capecitabin. Praktisk taget er vores undersøgelsesregime capecitabin plus paclitaxel(XT) kombinationskemoterapi.

   1,5 XP vs XT for esophageal cancer Baseret på begrundelsen og vores erfaring vil vi udføre et randomiseret fase II forsøg for metastatisk esophageal cancer for at evaluere effektiviteten og gennemførligheden af ​​at sammenligne XP med XT.

2. Studiemål

2.1 Primært mål: At evaluere responsraten for hver behandlingsgruppe (XP vs XT) for metastatisk esophageal cancer.

2.2 Sekundære mål:

1. toksicitet
2. progressionsfri overlevelse
3. livskvalitet
4. samlet overlevelse
5. prædiktiv markørundersøgelse, der påvirker respons og overlevelse

3. Undersøgelsesdesign 3.1 Randomisering

1. Tidspunkt for randomisering: Randomisering vil blive udført efter inklusion af patienten
2. Stratificeringsfaktor: præstationsstatus (ECOG 0, 1 vs 2) & vægttab på 10 % eller mere

3.2 Oversigt over studiedesign Dette studie er et prospektivt, randomiseret fase II-studie, der sammenligner responsraten mellem patienter med XP-kemoterapi versus XT-kemoterapi for patienter med metastatisk pladecellecarcinom.

Kemoterapi regime (XP):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatin 75 mg/m2 + NS 150mL MIV over 1 time Før og efter medicin D0 N/S 1500 mL IV hydrering natten over D1 DNK2 1000 mL IV over 2 timer, før & efter hydrering (hvis Mg < WNL, bland MgSO4 1 amp) 5 -HT3 antagonist 1 amp + dexamethason 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% Mannitol 70 mL IV fuld dryp, 30 minutter før cisplatin D2-D5 5-HT3 antagonist 1T QD D2-D3 Dexamethason 4-D bida mg D2-D3 Dexamethason 4 mg PO bud hver 3. uge

Kemoterapi regime (XT):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500mL MIV over 3 timer Før og efter medicin D1, D8 Solucortef 100 mg IV skub før Paclitaxel Avil 1A + D5W 50mL MIV 30 minutter før Taxol Ranitidine 50mg 50 3m5LIVA før Paclitaxel 3m5LIVA 50mg 50 IV + D5Wlit + D5W 50 mL MIV 30 minutter før Paclitaxel Efterfulgt af 1 uge fri hver 3. uge

3.3 Undersøgelsens varighed og datoer. Varigheden af ​​denne undersøgelse forventes at være 36 måneder, med rekruttering af emner foreslået at starte i oktober 2008. Den faktiske samlede studievarighed eller fagrekrutteringstid kan variere.

3.4 Antal patienter/tildeling til behandlingsgrupper I alt rekrutteres 94 patienter. Patienter vil blive randomiseret til en behandlingsarm ved permuteret metode. Kemoterapi bør startes inden for 14 dage efter randomisering.