Badanie porównawcze skuteczności schematów skojarzonych w leczeniu zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku (XP versus XT)

1. Wprowadzenie i uzasadnienie studium

   1.1 Rak płaskonabłonkowy przełyku Rak przełyku jest siódmym najczęściej występującym nowotworem w Korei, a na całym świecie co roku diagnozuje się prawie 400 000 nowych pacjentów. Istnieją duże różnice w dominującym typie histologicznym na całym świecie, ale większość przypadków raka przełyku na świecie to rak płaskonabłonkowy wywodzący się z górnej i środkowej części przełyku. Rak przełyku jest wysoce zjadliwą chorobą, z pięcioletnim przeżyciem wynoszącym 10-15%. Rak przełyku z przerzutami jest chorobą nieuleczalną, z medianą czasu przeżycia od 6 do 8 miesięcy.

   1.2 Chemioterapia skojarzona 5-FU z cisplatyną (FP) Chemioterapia cytotoksyczna jest stosowana w celu kontrolowania wzrostu guza, poprawy jakości życia i przedłużania przeżycia, chociaż nie wykazano przewagi przeżywalności w przypadku chemioterapii nad samym najlepszym leczeniem wspomagającym u pacjentów z rakiem przełyku z przerzutami udowodnione w badaniach z randomizacją. Chociaż nie ma standardowego schematu chemioterapii raka przełyku z przerzutami, stosuje się różne rodzaje schematów chemioterapii w celu złagodzenia objawów spowodowanych rakiem i przedłużenia przeżycia oraz poprawy jakości życia. Przeprowadzono różne badania fazy II w celu oceny wpływu takiej chemioterapii. Zbadano aktywność konwencjonalnej chemioterapii jednoskładnikowej dla cisplatyny, 5-FU i mitomycyny, które indukowały odsetek odpowiedzi na poziomie 15-30%. W większości tych badań schemat chemioterapii składał się z połączenia cisplatyny z innym środkiem, takim jak 5-FU lub etopozyd, zarówno w przypadku raka płaskonabłonkowego, jak i gruczolakoraka. Najczęściej stosowanym schematem chemioterapii u pacjentów z zaawansowanym rakiem przełyku jest połączenie 5-FU i cisplatyny, z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym od 15% do 45%, jednak wpływ na przeżycie pozostaje nieokreślony.

   1.2 Kapecytabina w leczeniu raka przełyku Kapecytabina to nowy, podawany doustnie karbaminian fluoropirymidyny, który jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i metabolizowany w wątrobie, gdzie jest początkowo przekształcany do 5-dezoksy-5-fluorocytydyny (5-DFCR), a następnie do 5-dezoksy-5-fluorourydyny (5-DFUR). Zaprojektowana tak, aby naśladować 5-FU podawanego doustnie w sposób ciągły (CIV), doustna kapecytabina koncentruje się głównie w tkance nowotworowej. Kapecytabina jest obecnie zarejestrowana jako pojedynczy lek w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III, jako lek pierwszego rzutu w raku jelita grubego z przerzutami oraz w raku piersi z przerzutami, zarówno jako pojedynczy lek dla pacjentów, jak iw skojarzeniu z docetakselem. To, czy doustne fluoropirymidyny mogą być odpowiednio zastąpione, dzięki czemu terapia będzie mniej uciążliwa dla pacjenta i zmniejszy potrzebę stosowania cewników infuzyjnych, nie zostało w pełni zbadane. jako zamiennik 5-FU do infuzji. Kapecytabinę w skojarzeniu z cisplatyną i docetakselem badano w badaniach fazy II u pacjentów z zaawansowanym rakiem przełyku, u których zaobserwowano odsetek odpowiedzi wynoszący odpowiednio 47,1% i 46%. W niedawnym badaniu III fazy porównującym skuteczność kapecytabiny/cisplatyny (XP) z FP w zaawansowanym raku żołądka, XP nie było gorsze od FP pod względem przeżycia bez progresji choroby (PFS), przeżycia całkowitego (OS) i wskaźnika odpowiedzi (RR) . Z naszego doświadczenia wynika, że ​​połączenie kapecytabiny i cisplatyny w przypadku raka przełyku wykazało zachęcający odsetek odpowiedzi (59%) przy tolerowanej toksyczności i wygodzie.

   1.3 Paklitaksel w leczeniu raka przełyku Paklitaksel w skojarzeniu z cisplatyną daje korzystne wyniki w leczeniu zaawansowanego raka przełyku. Niedawne badanie II fazy dotyczące podawania paklitakselu i cisplatyny co dwa tygodnie u 51 pacjentów dało całkowitą odpowiedź u 4%, częściową odpowiedź u 39%, stabilizację choroby u 43% i postępującą chorobę u 14% pacjentów oraz roczną przeżywalność 43%. W kilku badaniach fazy II oceniano kombinacje taksanów (paklitakselu i docetakselu) oraz cisplatyny i innych środków, z odsetkiem odpowiedzi na poziomie 40-56%.

   1.4 Skojarzenie kapecytabiny z paklitakselem w raku przełyku Kapecytabina w skojarzeniu z docetakselem ma większą skuteczność niż docetaksel stosowany w monoterapii; skojarzenie istotnie zwiększyło przeżywalność w porównaniu z docetakselem stosowanym w monoterapii (14,5 vs 11,5 miesiąca) u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu antracyklinami. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TRAE) kapecytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę i docetakselu w dawce 75 mg/m2 pc. były łysienie, reakcja dłoniowo-podeszwowa (HFS), nudności i zmęczenie. Neutropenia (15%) i HFS (11%) były jedynymi TRAE stopnia 3 lub 4, które wystąpiły u ponad 10% pacjentów. W tym badaniu tolerowana dostarczona dawka kapecytabiny dla większości pacjentów wynosiła 950 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni. Lorenzena i in. leczyli 24 pacjentów kapecytabiną w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 i docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. w dniu 1 3-tygodniowych cykli. RR wyniósł 46%, a mediana przeżycia 15,8 miesiąca. Jednak profil toksyczności był wysoki, z dwoma 2 zgonami związanymi z leczeniem, dużą częstością występowania neutropenii stopnia 3. lub 4. (42%) oraz wysoką częstością występowania HFS stopnia 3. (29%).

   Istnieje teoretyczna zaleta stosowania paklitakselu w schemacie tygodniowym w połączeniu z kapecytabiną w oparciu o czas trwania regulacji w górę fosforylazy tymidynowej (dThPase) przez paklitaksel w układach modelowych. Metabolizm kapecytabiny do substancji czynnej, FU, dostarcza wglądu w uzasadnienie łączenia kapecytabiny z taksanami w tym badaniu II fazy. Uzasadnienie połączenia paklitakselu z kapecytabiną opiera się na zwiększeniu poziomu dTHPazy, co wykazano w modelu bezgrasiczych myszy z ksenoprzeszczepami ludzkiego raka okrężnicy opornymi na kapecytabinę. Leczenie paklitakselem prowadziło do 7,9-krotnego wzrostu dThPazy wewnątrz guza. Wzrost aktywności dThPazy wystąpił 4 dni po leczeniu paklitakselem i utrzymywał się przez 10 dni. Dane te doprowadziły do ​​obecnej koncepcji tego badania klinicznego, w którym stosowano paklitaksel w dniach 1 i 8 podczas 14-dniowej ekspozycji na kapecytabinę u pacjentów z MBC. Ponadto środki te mają nienakładającą się toksyczność i dlatego można je łączyć z rozsądną tolerancją. Oczekiwano, że tydzień przerwy w tygodniowej terapii paklitakselem może zmniejszyć częstość neuropatii czuciowej.

   Biorąc pod uwagę wysoki stopień skuteczności kombinacji docetakselu/kapecytabiny, ale znaczną toksyczność obserwowaną przy schemacie 1250 mg/m2 kapecytabiny dwa razy na dobę, jak również obiecującą skuteczność i bezpieczeństwo obserwowane przy cotygodniowym stosowaniu paklitakselu/kapecytabiny w badaniu I fazy przeprowadzonym przez Uhlmanna i wsp. [27] wybieramy cotygodniowy paklitaksel w schemacie skojarzonym z kapecytabiną. Praktycznie, naszym schematem badawczym jest chemioterapia skojarzona z kapecytabiną i paklitakselem (XT).

   1,5 XP vs XT w przypadku raka przełyku W oparciu o przesłanki i nasze doświadczenie przeprowadzimy randomizowane badanie II fazy dotyczące raka przełyku z przerzutami w celu oceny skuteczności i wykonalności porównania XP z XT.

2. Cele studiów

2.1 Główny cel: Ocena odsetka odpowiedzi dla każdej grupy terapeutycznej (XP vs XT) dla raka przełyku z przerzutami.

2.2 Cele drugorzędne:

1. toksyczność
2. przeżycie wolne od progresji
3. jakość życia
4. ogólne przetrwanie
5. badanie markerów predykcyjnych wpływających na odpowiedź i przeżycie

3. Projekt badania 3.1 Randomizacja

1. Czas randomizacji: Randomizacja zostanie przeprowadzona po włączeniu pacjenta
2. Współczynnik stratyfikacji: stan wydolności (ECOG 0, 1 vs 2) i utrata masy ciała o 10% lub więcej

3.2 Omówienie projektu badania Niniejsze badanie jest prospektywnym, randomizowanym badaniem fazy II porównującym odsetek odpowiedzi pomiędzy pacjentami otrzymującymi chemioterapię XP w porównaniu z chemioterapią XT u pacjentów z przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym.

Schemat chemioterapii (XP):

D1- D14 Kapecytabina 1000 mg/m2 dwa razy na dobę doustnie D1 Cisplatyna 75 mg/m2 + NS 150 ml MIV przez 1 godzinę Przed i po podaniu leku D0 N/S 1500 ml Nawodnienie dożylne przez noc D1 DNK2 1000 ml IV przez 2 godziny, przed i po nawodnieniu (jeśli Mg < WNL, wymieszać MgSO4 1 amp) 5 -HT3 antagonista 1 amp + deksametazon 20 mg + D5W 100 ml MIV 20% Mannitol 70 ml IV kroplówka, 30 minut przed cisplatyną D2-D5 Antagonista 5-HT3 1T QD D2-D3 Deksametazon 8 mg PO dwa razy na dobę D4-D5 Deksametazon 4 mg Oferta PO co 3 tygodnie

Schemat chemioterapii (XT):

D1- D14 Kapecytabina 1000 mg/m2 dwa razy na dobę doustnie D1, D8 Paklitaksel 80 mg/m2 + D5W 500 ml MIV przez 3 godz. Przed i po podaniu leku D1, D8 Solucortef 100 mg IV push przed Paklitakselem Avil 1A + D5W 50 ml MIV 30 min przed Taksolem Ranitydyna 50 mg IV + D5W 50 ml MIV 30 min przed Paklitakselem Antagonista HT3 1A + D5W 50 ml MIV 30 min przed paklitakselem Następnie 1 tydzień przerwy co 3 tygodnie

3.3 Czas trwania i daty badania Oczekuje się, że czas trwania tego badania wyniesie 36 miesięcy, przy czym proponuje się rozpoczęcie rekrutacji uczestników w październiku 2008 r. Rzeczywisty całkowity czas trwania studiów lub okres rekrutacji przedmiotu może się różnić.

3.4 Liczba pacjentów/przydział do grup terapeutycznych Zrekrutowanych zostanie łącznie 94 pacjentów. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do ramienia leczenia metodą permutacji. Chemioterapię należy rozpocząć w ciągu 14 dni od randomizacji.