Étude de comparaison d'efficacité des schémas thérapeutiques combinés pour traiter le carcinome épidermoïde avancé de l'œsophage (XP versus XT)

1. Introduction et justification de l'étude

   1.1 Carcinome épidermoïde de l'œsophage Le cancer de l'œsophage est le septième cancer le plus répandu en Corée, avec près de 400 000 nouveaux patients diagnostiqués chaque année dans le monde. Il existe de grandes variations dans le type histologique prédominant à travers le monde, mais la majorité des cancers de l'œsophage dans le monde sont des carcinomes épidermoïdes provenant des tiers supérieur et moyen de l'œsophage. Le cancer de l'œsophage est une maladie très virulente avec un taux de survie à cinq ans de 10 à 15 % . Le carcinome métastatique de l'œsophage est une maladie incurable avec une durée médiane de survie de 6 à 8 mois.

   1.2 Chimiothérapie combinée 5-FU plus cisplatine (FP) La chimiothérapie cytotoxique a été utilisée pour contrôler la croissance tumorale, améliorer la qualité de vie et prolonger la survie, bien qu'un avantage de survie pour la chimiothérapie par rapport aux meilleurs soins de soutien seuls chez les patients atteints d'un cancer métastatique de l'œsophage n'ait pas été prouvé dans des essais randomisés. Bien qu'il n'y ait pas de schéma de chimiothérapie standard pour le cancer de l'œsophage métastatique, divers types de schémas de chimiothérapie ont été utilisés pour soulager les symptômes causés par le cancer, prolonger la survie et améliorer la qualité de vie. Divers essais de phase II ont été réalisés pour évaluer l'effet d'une telle chimiothérapie. L'activité de la chimiothérapie conventionnelle à agent unique a été étudiée pour le cisplatine, le 5-FU et la mitomycine, qui ont induit des taux de réponse de 15 à 30 %. Dans la plupart de ces études, le schéma de chimiothérapie consistait en une association de cisplatine avec un autre agent tel que le 5-FU ou l'étoposide pour le carcinome épidermoïde et l'adénocarcinome. Le schéma de chimiothérapie le plus couramment utilisé pour les patients atteints d'un cancer de l'œsophage avancé est une combinaison de 5-FU et de cisplatine, avec des taux de réponse allant de 15 % à 45 %, cependant, l'effet sur la survie est resté indéterminé.

   1.2 Capécitabine pour le cancer de l'œsophage La capécitabine est un nouveau carbamate de fluoropyrimidine administré par voie orale qui est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal et métabolisé par le foie, où il est converti initialement en 5-désoxy-5-fluorocytidine (5-DFCR) et ensuite, à la 5-désoxy-5-fluorouridine (5-DFUR). Conçue pour imiter le 5-FU intraveineux continu (CIV), la capécitabine orale se concentre principalement dans le tissu tumoral . La capécitabine est actuellement approuvée en tant qu'agent unique pour le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, en tant que traitement de première intention du cancer colorectal métastatique et du cancer du sein métastatique, à la fois en tant qu'agent unique pour les patients et en association avec le docétaxel. La question de savoir si les fluoropyrimidines orales peuvent être remplacées de manière appropriée, rendant ainsi le traitement moins contraignant pour le patient et réduisant le besoin de cathéters de perfusion, n'est pas entièrement étudiée. en remplacement du 5-FU en perfusion. La capécitabine a été étudiée en association avec le cisplatine et le docétaxel dans des essais de phase II chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage avancé avec des taux de réponse observés de 47,1 % et 46 %, respectivement . Dans un récent essai de phase III comparant l'efficacité de la capécitabine/cisplatine (XP) à celle de la FP dans le cancer gastrique avancé, la XP n'était pas inférieure à la FP, en termes de survie sans progression (SSP), de survie globale (SG) et de taux de réponse (RR) . Dans notre expérience, la combinaison de capécitabine et de cisplatine pour le cancer de l'œsophage a montré un taux de réponse encourageant (59 %) avec des toxicités tolérables et une commodité.

   1.3 Paclitaxel pour le cancer de l'œsophage Le paclitaxel en association avec le cisplatine a montré des résultats favorables pour le carcinome avancé de l'œsophage. Une récente étude de phase II sur l'administration bihebdomadaire de paclitaxel et de cisplatine chez 51 patients a entraîné une réponse complète chez 4 %, une réponse partielle chez 39 %, une maladie stable chez 43 % et une maladie évolutive chez 14 % des patients, et un délai d'un an survie de 43% . Plusieurs essais de phase II ont évalué des combinaisons de taxanes (paclitaxel et docétaxel) et de cisplatine et d'autres agents, avec des taux de réponse de 40 à 56 % .

   1.4 Association capécitabine plus paclitaxel dans le cancer de l'œsophage La capécitabine en association au docétaxel a une efficacité supérieure au docétaxel en monothérapie ; l'association a augmenté de manière significative la survie par rapport au docétaxel en monothérapie (14,5 contre 11,5 mois) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont connu une progression de la maladie après un traitement aux anthracyclines . Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents avec la capécitabine 1 250 mg/m2 bid et le docétaxel 75 mg/m2 étaient l'alopécie, la réaction cutanée main-pied (HFS), les nausées et la fatigue. La neutropénie (15 %) et le SHF (11 %) étaient les seuls EITR de grade 3 ou 4 survenus chez plus de 10 % des patients. Dans cet essai, la dose délivrée tolérable de capécitabine pour la plupart des patients était de 950 mg/m2 bid pendant 14 jours. Lorenzen et al. ont traité 24 patients avec de la capécitabine à une dose de 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 et du docétaxel à 75 mg/m2 le jour 1 de cycles de 3 semaines. Le RR était de 46 % et la médiane de survie était de 15,8 mois. Cependant, le profil de toxicité était élevé avec deux 2 décès liés au traitement, une incidence élevée de neutropénie de grade 3 ou 4 (42 %) et une incidence élevée de SHF de grade 3 (29 %).

   Il existe un avantage théorique à utiliser le paclitaxel selon un schéma hebdomadaire en conjonction avec la capécitabine en fonction de la durée de la régulation à la hausse de la thymidine phosphorylase (dThPase) par le paclitaxel dans les systèmes modèles. Le métabolisme de la capécitabine en agent actif, le FU, donne un aperçu de la justification de l'association de la capécitabine avec des taxanes dans cette étude de phase II. La justification de l'association du paclitaxel à la capécitabine est basée sur la régulation à la hausse de la dTHPase, qui a été démontrée dans un modèle de souris athymiques portant des xénogreffes de cancer du côlon humain résistant à la capécitabine. Le traitement par paclitaxel a entraîné une augmentation de 7,9 fois de la dThPase intratumorale. Une augmentation de l'activité de la dThPase s'est produite 4 jours après le traitement par le paclitaxel et a persisté pendant 10 jours. Ces données ont conduit au concept actuel de cet essai clinique, utilisant du paclitaxel les jours 1 et 8 lors d'une exposition de 14 jours à la capécitabine chez des patients atteints de CSM. De plus, ces agents ont des toxicités non chevauchantes et peuvent donc être combinés avec une tolérance raisonnable. Il était prévu qu'en autorisant une semaine de congé du traitement hebdomadaire au paclitaxel, la fréquence de la neuropathie sensorielle pourrait être réduite.

   Compte tenu du haut degré d'efficacité de l'association docétaxel/capécitabine, mais de la toxicité significative observée avec le schéma capécitabine à 1 250 mg/m2 bid, ainsi que de l'efficacité et de l'innocuité prometteuses observées avec le paclitaxel/capécitabine hebdomadaire dans l'étude de phase I d'Uhlmann et al [27], nous choisissons le paclitaxel hebdomadaire pour le régime combiné avec la capécitabine. En pratique, notre schéma thérapeutique d'étude est la chimiothérapie combinée capécitabine plus paclitaxel(XT).

   1.5 XP vs XT pour le cancer de l'œsophage Sur la base du raisonnement et de notre expérience, nous allons mener un essai randomisé de phase II pour le cancer de l'œsophage métastatique afin d'évaluer l'efficacité et la faisabilité de la comparaison entre XP et XT.

2. Objectifs de l'étude

2.1 Objectif principal : Évaluer le taux de réponse pour chaque groupe de traitement (XP vs XT) pour le cancer de l'œsophage métastatique.

2.2 Objectifs secondaires :

1. toxicité
2. survie sans progression
3. qualité de vie
4. la survie globale
5. étude de marqueurs prédictifs influençant la réponse et la survie

3. Conception de l'étude 3.1 Randomisation

1. Moment de la randomisation : la randomisation sera effectuée après l'inclusion du patient
2. Facteur de stratification : statut de performance (ECOG 0, 1 vs 2) et perte de poids de 10 % ou plus

3.2 Aperçu de la conception de l'étude Cette étude est une étude prospective, randomisée, de phase II comparant le taux de réponse entre les patients avec une chimiothérapie XP versus une chimiothérapie XT pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde métastatique.

Régime de chimiothérapie (XP):

D1- D14 Capécitabine 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatine 75 mg/m2 + NS 150 mL VIM sur 1 heure avant et après la médication D0 N/S 1 500 mL IV hydratation pendant la nuit D1 DNK2 1 000 mL IV sur 2 heures, avant et après hydratation (si Mg < WNL, mélanger MgSO4 1 amp) 5 -Antagoniste HT3 1 amp + dexaméthasone 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% Mannitol 70 mL IV goutte à goutte complète, 30 min avant cisplatine D2-D5 Antagoniste 5-HT3 1T QD D2-D3 Dexaméthasone 8 mg PO bid D4-D5 Dexaméthasone 4 mg Offre PO toutes les 3 semaines

Schéma de chimiothérapie (XT) :

D1- D14 Capécitabine 1000 mg/m2 bid p.o. J1, J8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500mL VIM sur 3h Pré & Post médication D1, J8 Solucortef 100 mg IV push avant Paclitaxel Avil 1A + D5W 50mL VIM 30min avant Taxol Ranitidine 50mg IV + D5W 50mL VIM 30min avant Paclitaxel Antagoniste HT3 1A + J5W 50 mL VIM 30 min avant Paclitaxel Suivi d'1 semaine d'arrêt toutes les 3 semaines

3.3 Durée et dates de l'étude La durée de cette étude devrait être de 36 mois, le recrutement des sujets devant commencer en octobre 2008. La durée globale réelle de l'étude ou la période de recrutement des sujets peut varier.

3.4 Nombre de patients/affectation aux groupes de traitement 94 patients seront recrutés au total. Les patients seront randomisés dans un bras de traitement par méthode permutée. La chimiothérapie doit être débutée dans les 14 jours suivant la randomisation.