Effektsammenligningsstudie av kombinasjonsregimer for behandling av avansert esophageal plateepitelkarsinom (XP versus XT)

1. Introduksjon og studiebegrunnelse

   1.1 Plateepitelkarsinom i spiserøret Spiserørskreft er den syvende vanligste kreftformen i Korea, med nesten 400 000 nye pasienter diagnostisert årlig over hele verden. Det er store variasjoner i den dominerende histologiske typen over hele verden, men flertallet av verdensomspennende spiserørskreft er plateepitelkarsinom som oppstår fra øvre og midtre tredjedeler av spiserøret. Spiserørskreft er en svært virulent sykdom med en femårs overlevelsesrate på 10-15 %. Metastatisk øsofaguskarsinom er en uhelbredelig sykdom med median overlevelsesvarighet på 6 til 8 måneder.

   1.2 5-FU pluss Cisplatin (FP) kombinasjonskjemoterapi Cytotoksisk kjemoterapi har blitt brukt for å kontrollere tumorvekst, forbedre livskvaliteten og forlenge overlevelse, selv om det ikke har vært en overlevelsesfordel for kjemoterapi i forhold til best støttende behandling alene hos pasienter med metastatisk kreft i spiserøret. bevist i randomiserte studier. Selv om det ikke finnes et standard kjemoterapiregime for metastatisk spiserørskreft, har ulike typer kjemoterapiregimer blitt brukt for å lindre symptomer forårsaket av kreft og forlenge overlevelsen og forbedre livskvaliteten. Ulike fase II-studier er utført for å evaluere effekten av slik kjemoterapi. Aktiviteten til konvensjonell enkeltmiddelkjemoterapi har blitt studert for cisplatin, 5-FU og mitomycin, som induserte responsrater på 15-30 %. I de fleste av disse studiene besto kjemoterapiregimet av en kombinasjon av cisplatin med et annet middel som 5-FU eller etoposid for både plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Det mest brukte kjemoterapiregimet for pasienter med avansert esophageal cancer er en kombinasjon av 5-FU og cisplatin, med responsrater fra 15 % til 45 %, men effekten på overlevelse forble ubestemt.

   1.2 Capecitabin for esophageal cancer Capecitabin er et nytt, oralt administrert fluoropyrimidinkarbamat som absorberes lett av mage-tarmkanalen og metaboliseres av leveren, hvor det først omdannes til 5-deoksy-5-fluorocytidin (5-DFCR) og deretter, til 5-deoksy-5-fluoruridin (5-DFUR). Utformet for å etterligne kontinuerlig intravenøs (CIV) 5-FU, konsentrerer oral kapecitabin seg hovedsakelig i tumorvev. Capecitabin er i dag godkjent som enkeltmiddel for adjuvant behandling av stadium III tykktarmskreft, som førstelinjebehandling for metastatisk tykktarmskreft, og for metastatisk brystkreft både som enkeltmiddel for pasienter og i kombinasjon med docetaxel. Hvorvidt orale fluoropyrimidiner kan erstattes på passende måte, og derfor gjør behandlingen mindre tyngende for pasienten og reduserer behovet for infusjonskatetre, er ikke fullt ut undersøkt. Hos pasienter med avansert esophagogastrisk kreft har kapecitabinkombinasjoner generelt vist god antitumoraktivitet og fremhever potensialet til kapecitabin. som erstatning for infusjonsbasert 5-FU. Capecitabin har blitt undersøkt i kombinasjon med cisplatin og docetaxel i fase II-studier hos pasienter med avansert esophageal cancer med observerte responsrater på henholdsvis 47,1 % og 46 %. I en nylig fase III-studie som sammenlignet effekten av capecitabin/cisplatin (XP) versus FP ved avansert gastrisk kreft, var XP ikke dårligere enn FP, når det gjelder progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS) og responsrate (RR). Vår erfaring er at kombinasjonen av capecitabin og cisplatin for esophageal cancer viste oppmuntrende responsrate (59 %) med tolerable toksisiteter og bekvemmelighet.

   1.3 Paklitaksel for spiserørskreft Paklitaksel i kombinasjon med cisplatin har vist gunstige resultater for avansert spiserørskarsinom. En fersk fase II-studie av 2-ukentlig administrering av paklitaksel og cisplatin hos 51 pasienter resulterte i fullstendig respons hos 4 %, delvis respons hos 39 %, stabil sykdom hos 43 % og progressiv sykdom hos 14 % av pasientene, og ett år. overlevelse på 43 %. Flere fase II-studier har vurdert kombinasjoner av taxaner (paklitaksel og docetaksel) og cisplatin og andre midler, med responsrater på 40-56 %.

   1.4 Capecitabin pluss paklitaksel kombinasjon for spiserørskreft Capecitabin i kombinasjon med docetaxel har større effekt enn enkeltmiddel docetaxel; kombinasjonen økte overlevelsen signifikant sammenlignet med enkeltmiddel docetaxel (14,5 v 11,5 måneder) hos pasienter med metastatisk brystkreft som opplevde sykdomsprogresjon etter antracyklinbehandling. De vanligste behandlingsrelaterte bivirkningene (TRAEs), med capecitabin 1 250 mg/m2 to ganger daglig og docetaxel 75 mg/m2 var alopeci, hånd-fot hudreaksjon (HFS), kvalme og tretthet. Nøytropeni (15 %) og HFS (11 %) var de eneste grad 3 eller 4 TRAE som forekom hos mer enn 10 % av pasientene. I denne studien var den tolererbare dosen av kapecitabin for de fleste pasienter 950 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager. Lorenzen et al. behandlet 24 pasienter med capecitabin i en dose på 1000 mg/m2 to ganger daglig på dag 1 til og med 14 og docetaxel 75 mg/m2 på dag 1 i 3-ukers sykluser. RR var 46 % og median overlevelse var 15,8 måneder. Imidlertid var toksisitetsprofilen høy med to 2 behandlingsrelaterte dødsfall, høy forekomst av grad 3 eller 4 nøytropeni (42 %) og høy forekomst av grad 3 HFS (29 %).

   Det er en teoretisk fordel ved å bruke paklitaksel på en ukeplan sammen med kapecitabin basert på varigheten av oppreguleringen av tymidinfosforylase (dThPase) av paklitaksel i modellsystemer. Metabolismen av kapecitabin til det aktive middelet, FU, gir innsikt i begrunnelsen for å kombinere kapecitabin med taxaner i denne fase II-studien. Begrunnelsen for å kombinere paklitaksel med capecitabin er basert på oppreguleringen av dTHPase, som har blitt demonstrert i en modell av athymiske mus som bærer capecitabin-resistente humane tykktarmskreft xenografter. Behandling med paklitaksel førte til en 7,9 ganger økning i intratumoral dThPase. En økning i dThPase-aktiviteten skjedde 4 dager etter behandling med paklitaksel og vedvarte i 10 dager. Disse dataene førte til det nåværende konseptet for denne kliniske studien, ved bruk av paklitaksel på dag 1 og 8 under en 14-dagers eksponering for capecitabin hos pasienter med MBC. Dessuten har disse midlene ikke-overlappende toksisiteter og kan derfor kombineres med rimelig tolerabilitet. Det ble forventet at ved å tillate en uke fri fra ukentlig paklitakselbehandling, kunne frekvensen av sensorisk nevropati reduseres.

   Gitt den høye graden av effekt av docetaxel/capecitabin-kombinasjonen, men den signifikante toksisiteten observert med 1250 mg/m2 to ganger kapecitabin-program, samt den lovende effekten og sikkerheten observert med ukentlig paklitaksel/capecitabin i fase I-studien av Uhlmann et al. [27] velger vi ukentlig paklitaksel for kombinasjonsregime med kapecitabin. Praktisk talt er studieregimet vårt kapecitabin pluss paklitaksel(XT) kombinasjonskjemoterapi.

   1,5 XP vs XT for esophageal cancer Basert på begrunnelsen og vår erfaring, skal vi gjennomføre en randomisert fase II-studie for metastatisk esophageal cancer for å evaluere effektiviteten og gjennomførbarheten av å sammenligne XP med XT.

2. Studiemål

2.1 Primært mål: Å evaluere responsraten for hver behandlingsgruppe (XP vs XT) for metastatisk esophageal cancer.

2.2 Sekundære mål:

1. toksisitet
2. progresjonsfri overlevelse
3. livskvalitet
4. total overlevelse
5. prediktiv markørstudie som påvirker respons og overlevelse

3. Studiedesign 3.1 Randomisering

1. Tidspunkt for randomisering: Randomisering vil bli utført etter inkludering av pasient
2. Stratifiseringsfaktor: ytelsesstatus (ECOG 0, 1 vs 2) og vekttap på 10 % eller mer

3.2 Oversikt over studiedesign Denne studien er en prospektiv, randomisert fase II-studie som sammenligner responsraten mellom pasienter med XP-kjemoterapi versus XT-kjemoterapi for pasienter med metastatisk plateepitelkarsinom.

Kjemoterapiregime (XP):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatin 75 mg/m2 + NS 150mL MIV over 1 time Før og etter medisinering D0 N/S 1500 mL IV hydrering over natten D1 DNK2 1000 mL IV over 2 timer, før og etter hydrering (hvis Mg < WNL, bland MgSO4 1 amp) 5 -HT3-antagonist 1 amp + deksametason 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% Mannitol 70 mL IV full drypp, 30 minutter før cisplatin D2-D5 5-HT3-antagonist 1T QD D2-D3 Deksametason 4-D 4 mg PO bida mg 4-D PO-bud hver 3. uke

Kjemoterapiregime (XT):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500mL MIV over 3 timer Før og etter medisinering D1, D8 Solucortef 100 mg IV skyv før Paclitaxel Avil 1A + D5W 50mL MIV 30 minutter før Taxol Ranitidine 50mg 50 3m5LIVA før Taxol Ranitidine 50mg50 30m5LIVA før + D5W 50 mL MIV 30 minutter før Paclitaxel Etterfulgt av 1 uke fri hver 3. uke

3.3 Studiens varighet og datoer Varigheten av denne studien forventes å være 36 måneder, med rekruttering av fag foreslått å starte i oktober 2008. Den faktiske samlede studievarigheten eller fagrekrutteringsperioden kan variere.

3.4 Antall pasienter/tilordning til behandlingsgrupper 94 pasienter vil bli rekruttert totalt. Pasienter vil bli randomisert til en behandlingsarm ved permutert metode. Kjemoterapi bør startes innen 14 dager etter randomisering.