Estudo Comparativo de Eficácia de Regimes Combinados para Tratar Carcinoma Espinocelular Avançado de Esôfago (XP versus XT)

1. Introdução e Justificativa do Estudo

   1.1 Carcinoma de células escamosas do esôfago O câncer de esôfago é o sétimo câncer mais comum na Coréia, com quase 400.000 novos pacientes diagnosticados anualmente em todo o mundo. Existem grandes variações no tipo histológico predominante em todo o mundo, mas a maioria dos cânceres de esôfago em todo o mundo são carcinomas de células escamosas originados nos terços superior e médio do esôfago. O câncer de esôfago é uma doença altamente virulenta com uma taxa de sobrevida de cinco anos de 10-15%. O carcinoma esofágico metastático é uma doença incurável com duração média de sobrevida de 6 a 8 meses.

   1.2 Quimioterapia combinada de 5-FU mais Cisplatina (FP) A quimioterapia citotóxica tem sido usada para controlar o crescimento do tumor, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida, embora não tenha sido observada uma vantagem de sobrevida para a quimioterapia sobre o melhor tratamento de suporte isolado em pacientes com câncer metastático do esôfago comprovada em ensaios randomizados. Embora não exista um regime quimioterápico padrão para o câncer de esôfago metastático, vários tipos de regimes quimioterápicos têm sido usados ​​para aliviar os sintomas causados ​​pelo câncer, prolongar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida. Vários estudos de fase II foram realizados para avaliar o efeito dessa quimioterapia. A atividade da quimioterapia convencional de agente único foi estudada para cisplatina, 5-FU e mitomicina, que induziu taxas de resposta de 15-30%. Na maioria desses estudos, o regime quimioterápico consistia em uma combinação de cisplatina com outro agente, como 5-FU ou etoposídeo, tanto para carcinoma de células escamosas quanto para adenocarcinoma. O esquema quimioterápico mais utilizado para pacientes com câncer de esôfago avançado é a combinação de 5-FU e cisplatina, com taxas de resposta variando de 15% a 45%, porém, o efeito na sobrevida permanece indeterminado.

   1.2 Capecitabina para câncer de esôfago A capecitabina é um novo carbamato de fluoropirimidina administrado por via oral que é prontamente absorvido pelo trato gastrointestinal e é metabolizado pelo fígado, onde é convertido inicialmente em 5 -desoxi-5-fluorocitidina (5 -DFCR) e subsequentemente, a 5-desoxi-5-fluorouridina (5-DFUR). Concebida para imitar o 5-FU intravenoso contínuo (CIV), a capecitabina oral concentra-se predominantemente no tecido tumoral. Atualmente, a capecitabina é aprovada como agente único para o tratamento adjuvante do câncer de cólon em estágio III, como tratamento de primeira linha para câncer colorretal metastático e para câncer de mama metastático, tanto como agente único para pacientes quanto em combinação com docetaxel. Se as fluoropirimidinas orais podem ser adequadamente substituídas, tornando a terapia menos onerosa para o paciente e reduzindo a necessidade de cateteres de infusão, não está totalmente investigado. como um substituto do 5-FU infusional. A capecitabina foi investigada em combinação com cisplatina e docetaxel em estudos de fase II em pacientes com câncer de esôfago avançado, com taxas de resposta observadas de 47,1% e 46%, respectivamente. Em um recente estudo de fase III comparando a eficácia de capecitabina/cisplatina (XP) versus FP em câncer gástrico avançado, o XP não foi inferior ao FP, em termos de sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e taxa de resposta (RR) . Em nossa experiência, a combinação de capecitabina e cisplatina para câncer de esôfago mostrou uma taxa de resposta encorajadora (59%) com toxicidades toleráveis ​​e conveniência.

   1.3 Paclitaxel para câncer de esôfago Paclitaxel em combinação com cisplatina mostrou resultados favoráveis ​​para carcinoma de esôfago avançado. Um recente estudo de fase II de administração quinzenal de paclitaxel e cisplatina em 51 pacientes resultou em resposta completa em 4%, resposta parcial em 39%, doença estável em 43% e doença progressiva em 14% dos pacientes, e um ano de sobrevivência de 43%. Vários estudos de fase II avaliaram combinações de taxanos (paclitaxel e docetaxel) e cisplatina e outros agentes, com taxas de resposta de 40-56%.

   1.4 Combinação de capecitabina mais paclitaxel para câncer de esôfago A combinação de capecitabina com docetaxel apresenta maior eficácia do que o docetaxel como agente único; a combinação aumentou a sobrevida significativamente em comparação com o docetaxel como agente único (14,5 x 11,5 meses) em pacientes com câncer de mama metastático que apresentaram progressão da doença após terapia com antraciclina. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) mais comuns, com capecitabina 1.250 mg/m2 bid e docetaxel 75 mg/m2 foram alopecia, reação cutânea mão-pé (HFS), náusea e fadiga. Neutropenia (15%) e EHF (11%) foram os únicos TRAEs de grau 3 ou 4 que ocorreram em mais de 10% dos pacientes. Neste estudo, a dose administrada tolerável de capecitabina para a maioria dos pacientes foi de 950 mg/m2 bid por 14 dias. Lorenzen et ai. trataram 24 pacientes com capecitabina na dose de 1.000 mg/m2 duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 e docetaxel 75 mg/m2 no Dia 1 de ciclos de 3 semanas. O RR foi de 46% e a sobrevida mediana foi de 15,8 meses. No entanto, o perfil de toxicidade foi alto com duas mortes relacionadas ao tratamento 2, uma alta incidência de neutropenia de Grau 3 ou 4 (42%) e uma alta incidência de EHF de Grau 3 (29%).

   Existe uma vantagem teórica em usar o paclitaxel semanalmente em conjunto com a capecitabina com base na duração da regulação positiva da timidina fosforilase (dThPase) pelo paclitaxel em sistemas modelo. O metabolismo da capecitabina para o agente ativo, FU, fornece informações sobre a justificativa para combinar capecitabina com taxanos neste estudo de fase II. A justificativa para combinar paclitaxel com capecitabina é baseada na regulação positiva de dTHPase, que foi demonstrada em um modelo de camundongos atímicos portadores de xenoenxertos de câncer de cólon humano resistente à capecitabina. O tratamento com paclitaxel levou a um aumento de 7,9 vezes na dThPase intratumoral. Um aumento na atividade dThPase ocorreu 4 dias após o tratamento com paclitaxel e persistiu por 10 dias. Esses dados levaram ao conceito atual para este ensaio clínico, usando paclitaxel nos dias 1 e 8 durante uma exposição de 14 dias à capecitabina em pacientes com MBC. Além disso, esses agentes têm toxicidades não sobrepostas e, portanto, podem ser combinados com tolerabilidade razoável. Previu-se que, permitindo uma semana de folga da terapia semanal com paclitaxel, a frequência da neuropatia sensorial poderia ser reduzida.

   Dado o alto grau de eficácia da combinação docetaxel/capecitabina, mas a toxicidade significativa observada com o esquema de capecitabina de 1.250 mg/m2 bid, bem como a eficácia e segurança promissoras observadas com paclitaxel/capecitabina semanalmente no estudo de fase I de Uhlmann et al [27], optamos por paclitaxel semanal para esquema combinado com capecitabina. Praticamente, nosso regime de estudo é a combinação de quimioterapia com capecitabina e paclitaxel (XT).

   1.5 XP vs XT para câncer de esôfago Com base na lógica e em nossa experiência, conduziremos um estudo randomizado de fase II para câncer de esôfago metastático para avaliar a eficácia e viabilidade comparando XP com XT.

2. Objetivos do estudo

2.1 Objetivo Primário: Avaliar a taxa de resposta para cada grupo de tratamento (XP vs XT) para câncer de esôfago metastático.

2.2 Objetivos Secundários:

1. toxicidade
2. sobrevida livre de progressão
3. qualidade de vida
4. sobrevida global
5. estudo de marcador preditivo que influencia a resposta e a sobrevida

3. Desenho do estudo 3.1 Randomização

1. Momento da randomização: A randomização será realizada após a inclusão do paciente
2. Fator de estratificação: status de desempenho (ECOG 0, 1 vs 2) e perda de peso de 10% ou mais

3.2 Visão geral do desenho do estudo Este estudo é um estudo prospectivo, randomizado, de fase II, comparando a taxa de resposta entre pacientes com quimioterapia XP versus quimioterapia XT para pacientes com carcinoma de células escamosas metastático.

Regime de quimioterapia (XP):

D1- D14 Capecitabina 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatina 75 mg/m2 + NS 150mL MIV durante 1 hora Pré e pós-medicação D0 N/S 1500 mL IV hidratação durante a noite D1 DNK2 1000 mL IV durante 2 horas, pré e pós-hidratação (se Mg < WNL, misturar MgSO4 1 ampère) 5 -HT3 antagonista 1 amp + dexametasona 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% Manitol 70 mL IV gotejamento completo, 30 minutos antes da cisplatina D2-D5 Antagonista 5-HT3 1T QD D2-D3 Dexametasona 8 mg PO bid D4-D5 Dexametasona 4 mg lance PO a cada 3 semanas

Regime de quimioterapia (XT):

D1- D14 Capecitabina 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500mL MIV durante 3 horas Pré e pós-medicação D1, D8 Solucortef 100 mg IV push antes de Paclitaxel Avil 1A + D5W 50mL MIV 30mins antes de Taxol Ranitidina 50mg IV + D5W 50mL MIV 30mins antes do Paclitaxel HT3 antagonista 1A + D5W 50 mL MIV 30 minutos antes do Paclitaxel Seguido por 1 semana de folga a cada 3 semanas

3.3 Duração e datas do estudo A duração prevista para este estudo é de 36 meses, com o recrutamento de participantes proposto para começar em outubro de 2008. A duração geral real do estudo ou o período de recrutamento do sujeito pode variar.

3.4 Número de pacientes/atribuição a grupos de tratamento Serão recrutados 94 pacientes no total. Os pacientes serão randomizados para um braço de tratamento pelo método permutado. A quimioterapia deve ser iniciada dentro de 14 dias após a randomização.