Effektjämförelsestudie av kombinationsbehandlingar för att behandla avancerad matstrupeskiepitelcancer (XP versus XT)

1. Introduktion och studiemotiv

   1.1 Esofagus skivepitelcancer Matstrupscancer är den sjunde vanligaste cancerformen i Korea, med nästan 400 000 nya patienter som diagnostiseras årligen över hela världen. Det finns stora variationer i den dominerande histologiska typen över hela världen, men majoriteten av världens matstrupscancer är skivepitelcancer som uppstår från de övre och mellersta tredjedelarna av matstrupen. Matstrupscancer är en mycket virulent sjukdom med en femårsöverlevnad på 10-15 %. Metastaserande matstrupscancer är en obotlig sjukdom med en medianöverlevnadstid på 6 till 8 månader.

   1.2 5-FU plus Cisplatin (FP) kombinationskemoterapi Cytotoxisk kemoterapi har använts för att kontrollera tumörtillväxt, förbättra livskvaliteten och förlänga överlevnaden även om en överlevnadsfördel för kemoterapi jämfört med enbart bästa stödjande vård hos patienter med metastaserad cancer i matstrupen inte har varit bevisat i randomiserade studier. Även om det inte finns någon standard kemoterapiregim för metastaserad matstrupscancer, har olika typer av kemoterapiregimer använts för att lindra symtom orsakade av cancer och förlänga överlevnaden och förbättra livskvaliteten. Olika fas II-studier har utförts för att utvärdera effekten av sådan kemoterapi. Aktiviteten hos konventionell enskild kemoterapi har studerats för cisplatin, 5-FU och mitomycin, som inducerade svarsfrekvenser på 15-30 %. I de flesta av dessa studier bestod kemoterapiregimen av en kombination av cisplatin med ett annat medel såsom 5-FU eller etoposid för både skivepitelcancer och adenokarcinom. Den vanligaste kemoterapiregimen för patienter med avancerad matstrupscancer är en kombination av 5-FU och cisplatin, med svarsfrekvenser från 15 % till 45 %, men effekten på överlevnaden förblev obestämd.

   1.2 Capecitabin för matstrupscancer Capecitabin är ett nytt, oralt administrerat fluoropyrimidinkarbamat som absorberas lätt av mag-tarmkanalen och metaboliseras av levern, där det initialt omvandlas till 5-deoxi-5-fluorocytidin (5-DFCR) och därefter, till 5-deoxi-5-fluoruridin (5-DFUR). Utformad för att efterlikna kontinuerlig intravenös (CIV) 5-FU, koncentreras oralt capecitabin huvudsakligen i tumörvävnad. Capecitabin är för närvarande godkänt som ett enda medel för adjuvant behandling av tjocktarmscancer i stadium III, som förstahandsbehandling för metastaserad kolorektal cancer och för metastaserad bröstcancer både som enstaka medel för patienter och i kombination med docetaxel. Huruvida orala fluoropyrimidiner kan ersättas på lämpligt sätt, vilket gör behandlingen mindre betungande för patienten och minskar behovet av infusionskatetrar, är inte fullständigt undersökt. Hos patienter med avancerad esofagogastrisk cancer har capecitabinkombinationer generellt visat god antitumöraktivitet och framhäver potentialen hos capecitabin. som ersättning för infusionsbaserad 5-FU. Capecitabin har undersökts i kombination med cisplatin och docetaxel i fas II-studier på patienter med avancerad matstrupscancer med observerade svarsfrekvenser på 47,1 % respektive 46 %. I en nyligen genomförd fas III-studie som jämförde effekten av capecitabin/cisplatin (XP) kontra FP vid avancerad magcancer, var XP inte sämre än FP när det gäller progressionsfri överlevnad (PFS), total överlevnad (OS) och svarsfrekvens (RR). Enligt vår erfarenhet visade kombinationen av capecitabin och cisplatin för matstrupscancer en uppmuntrande svarsfrekvens (59%) med tolerabel toxicitet och bekvämlighet.

   1.3 Paklitaxel för matstrupscancer Paklitaxel i kombination med cisplatin har visat gynnsamma resultat för avancerad matstrupscancer. En nyligen genomförd fas II-studie av administrering varannan vecka av paklitaxel och cisplatin hos 51 patienter resulterade i fullständigt svar hos 4 %, partiellt svar hos 39 %, stabil sjukdom hos 43 % och progressiv sjukdom hos 14 % av patienterna och ett år överlevnad på 43 %. Flera fas II-studier har utvärderat kombinationer av taxaner (paklitaxel och docetaxel) och cisplatin och andra medel, med svarsfrekvenser på 40-56 %.

   1.4 Kombination av capecitabin och paklitaxel för matstrupscancer Capecitabin i kombination med docetaxel har större effekt än docetaxel som enstaka medel; kombinationen ökade överlevnaden avsevärt jämfört med docetaxel som singel (14,5 v 11,5 månader) hos patienter med metastaserad bröstcancer som upplevde sjukdomsprogression efter antracyklinbehandling. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (TRAEs), med capecitabin 1 250 mg/m2 två gånger dagligen och docetaxel 75 mg/m2 var alopeci, hand-fot hudreaktion (HFS), illamående och trötthet. Neutropeni (15 %) och HFS (11 %) var de enda grad 3 eller 4 TRAE som inträffade hos mer än 10 % av patienterna. I denna studie var den tolererbara dosen capecitabin för de flesta patienter 950 mg/m2 två gånger dagligen under 14 dagar. Lorenzen et al. behandlade 24 patienter med capecitabin i en dos på 1000 mg/m2 två gånger dagligen dag 1 till 14 och docetaxel 75 mg/m2 dag 1 i 3-veckorscykler. RR var 46 % och medianöverlevnaden var 15,8 månader. Toxicitetsprofilen var dock hög med två behandlingsrelaterade dödsfall, en hög incidens av grad 3 eller 4 neutropeni (42 %) och en hög incidens av grad 3 HFS (29 %).

   Det finns en teoretisk fördel med att använda paklitaxel på ett veckoschema i kombination med capecitabin baserat på varaktigheten av uppregleringen av tymidinfosforylas (dThPase) av paklitaxel i modellsystem. Metabolismen av capecitabin till det aktiva medlet, FU, ger insikt i logiken för att kombinera capecitabin med taxaner i denna fas II-studie. Skälet för att kombinera paklitaxel med capecitabin är baserad på uppregleringen av dTHPase, vilket har visats i en modell av atymiska möss som bär capecitabinresistenta humana koloncancerxenotransplantat. Behandling med paklitaxel ledde till en 7,9-faldig ökning av intratumoralt dThPas. En ökning av dThPase-aktiviteten inträffade 4 dagar efter behandling med paklitaxel och kvarstod i 10 dagar. Dessa data ledde till det nuvarande konceptet för denna kliniska prövning, med användning av paklitaxel dag 1 och 8 under en 14-dagars exponering för capecitabin hos patienter med MBC. Dessutom har dessa medel icke-överlappande toxiciteter och kan därför kombineras med rimlig tolerabilitet. Det förutsågs att genom att tillåta en veckas ledighet från veckovis paklitaxelbehandling, kunde frekvensen av sensorisk neuropati minskas.

   Med tanke på den höga graden av effekt av kombinationen docetaxel/capecitabin, men den signifikanta toxiciteten som observerades med 1 250 mg/m2 två gånger capecitabin-schemat, liksom den lovande effekt och säkerhet som observerades med paklitaxel/capecitabin varje vecka i fas I-studien av Uhlmann et al. [27] väljer vi veckovis paklitaxel för kombinationsbehandling med capecitabin. Praktiskt taget är vår studieregim capecitabin plus paklitaxel(XT) kombinationskemoterapi.

   1,5 XP vs XT för matstrupscancer Baserat på logiken och vår erfarenhet kommer vi att genomföra en randomiserad fas II-studie för metastaserad matstrupscancer för att utvärdera effektiviteten och genomförbarheten av att jämföra XP med XT.

2. Studiemål

2.1 Primärt mål: Att utvärdera svarsfrekvensen för varje behandlingsgrupp (XP vs XT) för metastaserad matstrupscancer.

2.2 Sekundära mål:

1. giftighet
2. Progressionsfri överlevnad
3. livskvalité
4. total överlevnad
5. prediktiv markörstudie som påverkar respons och överlevnad

3. Studiedesign 3.1 Randomisering

1. Tidpunkt för randomisering: Randomisering kommer att utföras efter inkludering av patienten
2. Stratifieringsfaktor: prestationsstatus (ECOG 0, 1 vs 2) & viktminskning på 10 % eller mer

3.2 Översikt över studiedesign Denna studie är en prospektiv, randomiserad fas II-studie som jämför svarsfrekvensen mellan patienter med XP-kemoterapi och XT-kemoterapi för patienter med metastaserande skivepitelcancer.

Kemoterapiregim (XP):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatin 75 mg/m2 + NS 150mL MIV under 1 timme Pre & Post medicinering D0 N/S 1500 mL IV hydrering över natten D1 DNK2 1000 mL IV under 2 timmar, före & efter hydrering (om Mg < WNL, blanda MgSO4 1 amp) 5 -HT3-antagonist 1 amp + dexametason 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% Mannitol 70 mL IV fullt droppande, 30 minuter före cisplatin D2-D5 5-HT3-antagonist 1T QD D2-D3 Dexametason 4-D 5 mg PO bida mg D2-D3 PO-bud var tredje vecka

Kemoterapiregim (XT):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paklitaxel 80 mg/m2 + D5W 500mL MIV över 3 timmar Pre & Post medicinering D1, D8 Solucortef 100 mg IV push före Paclitaxel Avil 1A + D5W 50mL MIV 30mins före Taxol Ranitidine 50mg50 3m5LIVA Paclitaxel före + D5W 50 mL MIV 30 minuter före paklitaxel följt av 1 veckas ledigt var 3:e vecka

3.3 Studiens längd och datum. Studiens varaktighet förväntas vara 36 månader, med försökspersoners rekrytering att starta i oktober 2008. Den faktiska totala studietiden eller ämnesrekryteringsperioden kan variera.

3.4 Antal patienter/tilldelning till behandlingsgrupper Totalt kommer 94 patienter att rekryteras. Patienterna kommer att randomiseras till en behandlingsarm genom permuterad metod. Kemoterapi bör påbörjas inom 14 dagar efter randomisering.