Vergleichsstudie zur Wirksamkeit von Kombinationstherapien zur Behandlung von fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (XP versus XT)

1. Einführung und Studiengrundlage

   1.1 Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Speiseröhrenkrebs ist die siebthäufigste Krebsart in Korea, mit fast 400.000 neuen Patienten, die jährlich weltweit diagnostiziert werden. Es gibt weltweit große Unterschiede im vorherrschenden histologischen Typ, aber die Mehrheit der weltweiten Speiseröhrenkrebsarten sind Plattenepithelkarzinome, die aus dem oberen und mittleren Drittel der Speiseröhre entstehen. Speiseröhrenkrebs ist eine hochvirulente Erkrankung mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 10-15 %. Das metastasierte Ösophaguskarzinom ist eine unheilbare Erkrankung mit einer mittleren Überlebensdauer von 6 bis 8 Monaten.

   1.2 Kombinationschemotherapie mit 5-FU plus Cisplatin (FP) Zytotoxische Chemotherapie wurde zur Kontrolle des Tumorwachstums, zur Verbesserung der Lebensqualität und zur Verlängerung des Überlebens eingesetzt, obwohl es keinen Überlebensvorteil für die Chemotherapie gegenüber der alleinigen bestmöglichen unterstützenden Behandlung bei Patienten mit metastasiertem Speiseröhrenkrebs gab in randomisierten Studien nachgewiesen. Obwohl es kein Standard-Chemotherapieschema für metastasierten Speiseröhrenkrebs gibt, wurden verschiedene Arten von Chemotherapieschemata verwendet, um durch Krebs verursachte Symptome zu lindern und das Überleben zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern. Verschiedene Phase-II-Studien wurden durchgeführt, um die Wirkung einer solchen Chemotherapie zu bewerten. Die Aktivität einer konventionellen Monotherapie wurde für Cisplatin, 5-FU und Mitomycin untersucht, was zu Ansprechraten von 15-30 % führte. In den meisten dieser Studien bestand das Chemotherapieschema aus einer Kombination von Cisplatin mit einem anderen Wirkstoff wie 5-FU oder Etoposid sowohl für Plattenepithelkarzinome als auch für Adenokarzinome. Das am häufigsten verwendete Chemotherapieschema für Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs ist eine Kombination aus 5-FU und Cisplatin, mit Ansprechraten von 15 % bis 45 %, jedoch blieb die Auswirkung auf das Überleben unbestimmt.

   1.2 Capecitabin bei Speiseröhrenkrebs Capecitabin ist ein neuartiges, oral verabreichtes Fluoropyrimidincarbamat, das leicht vom Magen-Darm-Trakt absorbiert und von der Leber metabolisiert wird, wo es zunächst in 5-Desoxy-5-Fluorcytidin (5-DFCR) und anschließend umgewandelt wird. zu 5-Desoxy-5-fluoruridin (5-DFUR). Orales Capecitabin wurde entwickelt, um kontinuierliches intravenöses (CIV) 5-FU nachzuahmen und konzentriert sich hauptsächlich im Tumorgewebe. Capecitabin ist derzeit als Einzelwirkstoff für die adjuvante Behandlung von Dickdarmkrebs im Stadium III, als Erstlinientherapie für metastasierten Darmkrebs und für metastasierenden Brustkrebs sowohl als Einzelwirkstoff für Patienten als auch in Kombination mit Docetaxel zugelassen. Ob orale Fluorpyrimidine angemessen ersetzt werden können, wodurch die Therapie für den Patienten weniger belastend wird und die Notwendigkeit von Infusionskathetern verringert wird, ist nicht vollständig untersucht. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs haben Capecitabin-Kombinationen im Allgemeinen eine gute Antitumoraktivität gezeigt und unterstreichen das Potenzial von Capecitabin als Ersatz für Infusions-5-FU. Capecitabin wurde in Phase-II-Studien in Kombination mit Cisplatin und Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs mit beobachteten Ansprechraten von 47,1 % bzw. 46 % untersucht. In einer kürzlich durchgeführten Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit von Capecitabin/Cisplatin (XP) gegenüber FP bei fortgeschrittenem Magenkrebs verglichen wurde, war XP dem FP in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Ansprechrate nicht unterlegen (RR) . Unserer Erfahrung nach zeigte die Kombination von Capecitabin und Cisplatin bei Speiseröhrenkrebs eine ermutigende Ansprechrate (59 %) bei tolerierbaren Toxizitäten und Bequemlichkeit.

   1.3 Paclitaxel bei Speiseröhrenkrebs Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin hat günstige Ergebnisse bei fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte Phase-II-Studie zur zweiwöchentlichen Verabreichung von Paclitaxel und Cisplatin bei 51 Patienten führte zu einem vollständigen Ansprechen bei 4 %, einem partiellen Ansprechen bei 39 %, einer stabilen Erkrankung bei 43 % und einer fortschreitenden Erkrankung bei 14 % der Patienten und einem Jahr Überlebensrate von 43 % . Mehrere Phase-II-Studien haben Kombinationen von Taxanen (Paclitaxel und Docetaxel) und Cisplatin und anderen Wirkstoffen mit Ansprechraten von 40-56 % untersucht.

   1.4 Capecitabin plus Paclitaxel-Kombination bei Speiseröhrenkrebs Capecitabin in Kombination mit Docetaxel hat eine größere Wirksamkeit als Docetaxel als Einzelwirkstoff; die Kombination verlängerte das Überleben signifikant im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie (14,5 vs. 11,5 Monate) bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer Anthrazyklin-Therapie zu einer Krankheitsprogression kam. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) unter Capecitabin 1.250 mg/m2 zweimal täglich und Docetaxel 75 mg/m2 waren Alopezie, Hand-Fuß-Hautreaktion (HFS), Übelkeit und Müdigkeit. Neutropenie (15 %) und HFS (11 %) waren die einzigen TRAEs Grad 3 oder 4, die bei mehr als 10 % der Patienten auftraten. In dieser Studie betrug die tolerierbare verabreichte Capecitabin-Dosis für die meisten Patienten 950 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage. Lorenzenet al. behandelten 24 Patienten mit Capecitabin in einer Dosis von 1000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 und Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 der 3-Wochen-Zyklen. Die RR betrug 46 % und die mediane Überlebenszeit 15,8 Monate. Das Toxizitätsprofil war jedoch hoch mit zwei behandlungsbedingten Todesfällen, einer hohen Inzidenz von Grad 3 oder 4 Neutropenie (42 %) und einer hohen Inzidenz von Grad 3 HFS (29 %).

   Basierend auf der Dauer der Hochregulierung der Thymidin-Phosphorylase (dThPase) durch Paclitaxel in Modellsystemen besteht ein theoretischer Vorteil bei der wöchentlichen Anwendung von Paclitaxel in Verbindung mit Capecitabin. Die Metabolisierung von Capecitabin zum Wirkstoff FU gibt Aufschluss über die Gründe für die Kombination von Capecitabin mit Taxanen in dieser Phase-II-Studie. Die Begründung für die Kombination von Paclitaxel mit Capecitabin basiert auf der Hochregulierung von dTHPase, die in einem Modell von athymischen Mäusen gezeigt wurde, die Capecitabin-resistente menschliche Dickdarmkrebs-Xenotransplantate tragen. Die Behandlung mit Paclitaxel führte zu einem 7,9-fachen Anstieg der intratumoralen dThPase. Eine Zunahme der dThPase-Aktivität trat 4 Tage nach der Behandlung mit Paclitaxel auf und hielt 10 Tage lang an. Diese Daten führten zu dem aktuellen Konzept für diese klinische Studie, bei der Paclitaxel an den Tagen 1 und 8 während einer 14-tägigen Capecitabin-Exposition bei Patienten mit MBC verwendet wurde. Darüber hinaus haben diese Mittel sich nicht überschneidende Toxizitäten und können daher mit angemessener Verträglichkeit kombiniert werden. Es wurde erwartet, dass durch eine einwöchige Pause von der wöchentlichen Paclitaxel-Therapie die Häufigkeit der sensorischen Neuropathie reduziert werden könnte.

   Angesichts der hohen Wirksamkeit der Docetaxel/Capecitabin-Kombination, aber der signifikanten Toxizität, die bei Capecitabin mit 1.250 mg/m2 zweimal täglich beobachtet wurde, sowie der vielversprechenden Wirksamkeit und Sicherheit, die bei wöchentlichem Paclitaxel/Capecitabin in der Phase-I-Studie von Uhlmann et al [27] wählen wir wöchentlich Paclitaxel für die Kombinationstherapie mit Capecitabin. Praktisch ist unser Studienschema eine Kombinationschemotherapie mit Capecitabin und Paclitaxel (XT).

   1.5 XP vs. XT bei Speiseröhrenkrebs Basierend auf der Begründung und unserer Erfahrung werden wir eine randomisierte Phase-II-Studie bei metastasiertem Speiseröhrenkrebs durchführen, um die Wirksamkeit und Durchführbarkeit im Vergleich von XP mit XT zu bewerten.

2. Lernziele

2.1 Primäres Ziel: Bewertung der Ansprechrate für jede Behandlungsgruppe (XP vs. XT) für metastasierten Speiseröhrenkrebs.

2.2 Nebenziele:

1. Toxizität
2. progressionsfreies Überleben
3. Lebensqualität
4. Gesamtüberleben
5. prädiktive Markerstudie zur Beeinflussung von Ansprechen und Überleben

3. Studiendesign 3.1 Randomisierung

1. Zeitpunkt der Randomisierung: Die Randomisierung erfolgt nach Einschluss des Patienten
2. Schichtungsfaktor: Leistungsstatus (ECOG 0, 1 vs. 2) & Gewichtsverlust von 10 % oder mehr

3.2 Überblick über das Studiendesign Diese Studie ist eine prospektive, randomisierte Phase-II-Studie, die die Ansprechrate von Patienten mit XP-Chemotherapie im Vergleich zu XT-Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom vergleicht.

Chemotherapie-Schema (XP):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 2-mal täglich p.o. D1 Cisplatin 75 mg/m2 + NS 150 ml MIV über 1 Stunde vor und nach der Medikation D0 N/S 1500 ml IV über Nacht Hydratation D1 DNK2 1000 ml IV über 2 Stunden, vor und nach Hydratation (wenn Mg < WNL, MgSO4 1 A mischen) 5 -HT3-Antagonist 1 Ampere + Dexamethason 20 mg + D5W 100 ml MIV 20 % Mannitol 70 ml IV vollständig getropft, 30 Minuten vor Cisplatin D2-D5 5-HT3-Antagonist 1T QD D2-D3 Dexamethason 8 mg p.o PO-Gebot alle 3 Wochen

Chemotherapie-Schema (XT):

D1- D14 Capecitabin 1000 mg/m2 2-mal täglich p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500 ml MIV über 3 Stunden vor und nach der Medikation D1, D8 Solucortef 100 mg IV-Push vor Paclitaxel Avil 1A + D5W 50 ml MIV 30 Minuten vor Taxol Ranitidin 50 mg IV + D5W 50 ml MIV 30 Minuten vor Paclitaxel HT3-Antagonist 1A + D5W 50 ml MIV 30 Minuten vor Paclitaxel, gefolgt von 1 Woche Pause alle 3 Wochen

3.3 Dauer und Daten der Studie Die Dauer dieser Studie wird voraussichtlich 36 Monate betragen, wobei die Rekrutierung der Probanden für Oktober 2008 vorgeschlagen wird. Die tatsächliche Gesamtstudiendauer oder der Rekrutierungszeitraum der Studienteilnehmer können variieren.

3.4 Anzahl der Patienten/Zuordnung zu den Behandlungsgruppen Insgesamt werden 94 Patienten rekrutiert. Die Patienten werden nach dem permutierten Verfahren einem Behandlungsarm zugeteilt. Die Chemotherapie sollte innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung begonnen werden.