Studio di confronto sull'efficacia dei regimi di combinazione per il trattamento del carcinoma a cellule squamose esofageo avanzato (XP versus XT)

1. Introduzione e motivazione dello studio

   1.1 Carcinoma esofageo a cellule squamose Il cancro esofageo è il settimo tumore più comune in Corea, con quasi 400.000 nuovi pazienti diagnosticati ogni anno in tutto il mondo. Ci sono grandi variazioni nel tipo istologico predominante in tutto il mondo, ma la maggior parte dei tumori esofagei in tutto il mondo sono carcinomi a cellule squamose derivanti dal terzo superiore e medio dell'esofago. Il cancro esofageo è una malattia altamente virulenta con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 10-15%. Il carcinoma esofageo metastatico è una malattia incurabile con una sopravvivenza mediana di 6-8 mesi.

   1.2 Chemioterapia combinata con 5-FU più cisplatino (FP) La chemioterapia citotossica è stata utilizzata per controllare la crescita del tumore, migliorare la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza, sebbene non sia stato dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza per la chemioterapia rispetto alla sola migliore terapia di supporto nei pazienti con carcinoma metastatico dell'esofago dimostrato in studi randomizzati. Sebbene non esista un regime chemioterapico standard per il carcinoma esofageo metastatico, sono stati utilizzati vari tipi di regimi chemioterapici per alleviare i sintomi causati dal cancro e prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita. Sono stati eseguiti vari studi di fase II per valutare l'effetto di tale chemioterapia. L'attività della chemioterapia convenzionale a singolo agente è stata studiata per cisplatino, 5-FU e mitomicina, che hanno indotto tassi di risposta del 15-30%. Nella maggior parte di questi studi, il regime chemioterapico consisteva in una combinazione di cisplatino con un altro agente come 5-FU o etoposide sia per il carcinoma a cellule squamose che per l'adenocarcinoma. Il regime chemioterapico più comunemente usato per i pazienti con carcinoma esofageo avanzato è una combinazione di 5-FU e cisplatino, con tassi di risposta che vanno dal 15% al ​​45%, tuttavia, l'effetto sulla sopravvivenza è rimasto indeterminato.

   1.2 Capecitabina per il cancro esofageo La capecitabina è un nuovo carbammato di fluoropirimidina somministrato per via orale che viene prontamente assorbito dal tratto gastrointestinale e viene metabolizzato dal fegato, dove viene convertito inizialmente in 5-deossi-5-fluorocitidina (5-DFCR) e successivamente, a 5-deossi-5-fluorouridina (5-DFUR). Progettata per imitare la 5-FU per via endovenosa continua (CIV), la capecitabina orale si concentra prevalentemente nel tessuto tumorale . La capecitabina è attualmente approvata come singolo agente per il trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadio III, come trattamento di prima linea per il carcinoma colorettale metastatico e per il carcinoma mammario metastatico sia come singolo agente per i pazienti che in combinazione con docetaxel. Se le fluoropirimidine orali possano essere opportunamente sostituite, rendendo quindi la terapia meno gravosa per il paziente e riducendo la necessità di cateteri per infusione, non è completamente indagato. in sostituzione del 5-FU infusionale. La capecitabina è stata studiata in combinazione con cisplatino e docetaxel in studi di fase II in pazienti con carcinoma esofageo avanzato con tassi di risposta osservati rispettivamente del 47,1% e del 46%. In un recente studio di fase III che confrontava l'efficacia di capecitabina/cisplatino (XP) rispetto a FP nel carcinoma gastrico avanzato, XP non era inferiore a FP, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e tasso di risposta (RR). Nella nostra esperienza, la combinazione di capecitabina e cisplatino per il cancro esofageo ha mostrato un tasso di risposta incoraggiante (59%) con tossicità e convenienza tollerabili.

   1.3 Paclitaxel per il carcinoma esofageo Paclitaxel in combinazione con cisplatino ha mostrato risultati favorevoli per il carcinoma esofageo avanzato. Un recente studio di fase II sulla somministrazione bisettimanale di paclitaxel e cisplatino in 51 pazienti ha dato risposta completa nel 4%, risposta parziale nel 39%, malattia stabile nel 43% e malattia progressiva nel 14% dei pazienti, e un anno sopravvivenza del 43%. Diversi studi di fase II hanno valutato combinazioni di taxani (paclitaxel e docetaxel) e cisplatino e altri agenti, con tassi di risposta del 40-56%.

   1.4 Combinazione di capecitabina più paclitaxel per il cancro esofageo La capecitabina in combinazione con docetaxel ha una maggiore efficacia rispetto al docetaxel in monoterapia; la combinazione ha aumentato significativamente la sopravvivenza rispetto al docetaxel in monoterapia (14,5 vs 11,5 mesi) nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno manifestato progressione della malattia dopo la terapia con antracicline. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) più comuni con capecitabina 1.250 mg/m2 bid e docetaxel 75 mg/m2 sono stati alopecia, reazione cutanea mano-piede (HFS), nausea e affaticamento. Neutropenia (15%) e HFS (11%) sono stati gli unici TRAE di grado 3 o 4 che si sono verificati in più del 10% dei pazienti. In questo studio la dose tollerabile erogata di capecitabina per la maggior parte dei pazienti è stata di 950 mg/m2 bid per 14 giorni. Lorenzon et al. ha trattato 24 pazienti con capecitabina alla dose di 1000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 e docetaxel 75 mg/m2 il giorno 1 di cicli di 3 settimane. Il RR è stato del 46% e la sopravvivenza mediana è stata di 15,8 mesi. Tuttavia, il profilo di tossicità è risultato elevato con due decessi correlati al trattamento, un'elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (42%) e un'elevata incidenza di HFS di grado 3 (29%).

   Esiste un vantaggio teorico nell'utilizzo di paclitaxel su un programma settimanale in combinazione con capecitabina basato sulla durata della sovraregolazione della timidina fosforilasi (dThPase) da parte di paclitaxel nei sistemi modello. Il metabolismo della capecitabina nell'agente attivo, FU, fornisce informazioni sul razionale per la combinazione della capecitabina con i taxani in questo studio di fase II. La motivazione per la combinazione di paclitaxel con capecitabina si basa sulla sovraregolazione di dTHPase, che è stata dimostrata in un modello di topi atimici portatori di xenotrapianti di cancro del colon umano resistente alla capecitabina. Il trattamento con paclitaxel ha portato a un aumento di 7,9 volte della dThPase intratumorale. Un aumento dell'attività dThPase si è verificato 4 giorni dopo il trattamento con paclitaxel ed è persistito per 10 giorni. Questi dati hanno portato al concetto attuale per questo studio clinico, utilizzando paclitaxel nei giorni 1 e 8 durante un'esposizione di 14 giorni alla capecitabina in pazienti con MBC. Inoltre, questi agenti hanno tossicità non sovrapposte e quindi possono essere combinati con una ragionevole tollerabilità. Si prevedeva che concedendo una settimana di pausa dalla terapia settimanale con paclitaxel, la frequenza della neuropatia sensoriale potesse essere ridotta.

   Dato l'elevato grado di efficacia della combinazione docetaxel/capecitabina, ma la significativa tossicità osservata con la schedula di capecitabina 1.250 mg/m2 bid, nonché l'efficacia e la sicurezza promettenti osservate con paclitaxel/capecitabina settimanale nello studio di fase I di Uhlmann et al. [27], scegliamo paclitaxel settimanale per il regime di combinazione con capecitabina. In pratica, il nostro regime di studio è la chemioterapia combinata capecitabina più paclitaxel (XT).

   1.5 XP vs XT per carcinoma esofageo Sulla base del razionale e della nostra esperienza, condurremo uno studio randomizzato di fase II per carcinoma esofageo metastatico per valutare l'efficacia e la fattibilità del confronto tra XP e XT.

2. Obiettivi di studio

2.1 Obiettivo primario: valutare il tasso di risposta per ciascun gruppo di trattamento (XP vs XT) per il carcinoma esofageo metastatico.

2.2 Obiettivi secondari:

1. tossicità
2. sopravvivenza libera da progressione
3. qualità della vita
4. sopravvivenza globale
5. studio dei marcatori predittivi che influenzano la risposta e la sopravvivenza

3. Disegno dello studio 3.1 Randomizzazione

1. Tempistica della randomizzazione: la randomizzazione verrà eseguita dopo l'inclusione del paziente
2. Fattore di stratificazione: performance status (ECOG 0, 1 vs 2) e perdita di peso del 10% o più

3.2 Panoramica del disegno dello studio Questo studio è uno studio prospettico, randomizzato, di fase II che confronta il tasso di risposta tra i pazienti con chemioterapia XP rispetto alla chemioterapia XT per i pazienti con carcinoma a cellule squamose metastatico.

Regime chemioterapico (XP):

D1- D14 Capecitabina 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatino 75 mg/m2 + NS 150 mL MIV in 1 ora Pre e post trattamento D0 N/S 1500 mL IV idratazione notturna D1 DNK2 1000 mL IV in 2 ore, pre e post idratazione (se Mg < WNL, miscelare MgSO4 1 amp) 5 -HT3 antagonista 1 amp + desametasone 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% Mannitolo 70 mL EV gocciolamento completo, 30 minuti prima del cisplatino D2-D5 5-HT3 antagonista 1T QD D2-D3 Desametasone 8 mg PO bid D4-D5 Desametasone 4 mg PO offerta ogni 3 settimane

Regime chemioterapico (XT):

D1- D14 Capecitabina 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5S 500 ml MIV oltre 3 ore Pre e post trattamento D1, D8 Solucortef 100 mg EV push prima di Paclitaxel Avil 1A + D5S 50 ml MIV 30 minuti prima di Taxol Ranitidina 50 mg IV + D5S 50 ml MIV 30 minuti prima di Paclitaxel HT3 antagonista 1A + D5W 50 mL MIV 30 minuti prima di Paclitaxel Seguita da 1 settimana di riposo ogni 3 settimane

3.3 Durata e date dello studio La durata prevista di questo studio è di 36 mesi, con l'inizio del reclutamento dei soggetti proposto nell'ottobre 2008. La durata complessiva effettiva dello studio o il periodo di reclutamento dei soggetti possono variare.

3.4 Numero di pazienti/Assegnazione ai gruppi di trattamento Verranno reclutati in totale 94 pazienti. I pazienti saranno randomizzati a un braccio di trattamento mediante metodo permutato. La chemioterapia deve essere iniziata entro 14 giorni dalla randomizzazione.