Edistyneen ruokatorven okasolusyövän hoitoon tarkoitettujen yhdistelmähoitojen tehokkuuden vertailu (XP versus XT)

1. Johdanto ja tutkimuksen perustelut

   1.1 Ruokatorven okasolusyöpä Ruokatorven syöpä on seitsemänneksi yleisin syöpä Koreassa, ja vuosittain maailmanlaajuisesti diagnosoidaan lähes 400 000 uutta potilasta. Vallitsevassa histologisessa tyypissä on suuria vaihteluita kaikkialla maailmassa, mutta suurin osa maailmanlaajuisista ruokatorven syövistä on okasolusyöpää, joka syntyy ruokatorven ylä- ja keskikolmanneksesta. Ruokatorven syöpä on erittäin virulentti sairaus, jonka viiden vuoden eloonjäämisaste on 10-15 %. Metastaattinen ruokatorven syöpä on parantumaton sairaus, jonka keskimääräinen eloonjäämisaika on 6-8 kuukautta.

   1.2 5-FU ja sisplatiini (FP) yhdistelmäkemoterapia Sytotoksista kemoterapiaa on käytetty tuumorin kasvun hillitsemiseen, elämänlaadun parantamiseen ja eloonjäämisen pidentämiseen, vaikka kemoterapian eloonjäämisetua parhaaseen tukihoitoon verrattuna ei ole tutkittu potilailla, joilla on etäpesäkkeinen ruokatorven syöpä. todistettu satunnaistetuissa kokeissa. Vaikka metastasoituneelle ruokatorven syövälle ei ole olemassa tavanomaista kemoterapia-ohjelmaa, erilaisia ​​kemoterapiahoitoja on käytetty syövän aiheuttamien oireiden lievittämiseen ja eloonjäämisen pidentämiseen ja elämänlaadun parantamiseen. Erilaisia ​​vaiheen II kokeita on suoritettu sellaisen kemoterapian vaikutuksen arvioimiseksi. Perinteisen yksiainekemoterapian aktiivisuutta on tutkittu sisplatiinilla, 5-FU:lla ja mitomysiinillä, jotka indusoivat vasteasteita 15-30 %. Useimmissa näistä tutkimuksista kemoterapia-ohjelma koostui sisplatiinin yhdistelmästä toisen aineen, kuten 5-FU:n tai etoposidin, kanssa sekä okasolusyöpään että adenokarsinoomaan. Yleisimmin käytetty kemoterapia-ohjelma potilaille, joilla on edennyt ruokatorven syöpä, on 5-FU:n ja sisplatiinin yhdistelmä, jonka vasteaste vaihtelee 15 %:sta 45 %:iin, mutta vaikutus eloonjäämiseen jäi määrittelemättä.

   1.2 Kapesitabiini ruokatorven syöpää varten Kapesitabiini on uusi, suun kautta annettava fluoripyrimidiinikarbamaatti, joka imeytyy helposti maha-suolikanavassa ja metaboloituu maksassa, jossa se muuttuu aluksi 5-deoksi-5-fluorosytidiiniksi (5-DFCR) ja sen jälkeen 5-deoksi-5-fluorouridiiniksi (5-DFUR). Suun kautta otettava kapesitabiini, joka on suunniteltu jäljittelemään jatkuvaa suonensisäistä (CIV) 5-FU:ta, keskittyy pääasiassa kasvainkudokseen. Kapesitabiini on tällä hetkellä hyväksytty yksittäisenä aineena vaiheen III paksusuolensyövän adjuvanttihoitoon, metastasoituneen paksusuolensyövän ensilinjan hoitoon ja metastasoituneen rintasyövän hoitoon sekä yksittäisenä aineena potilaille että yhdistelmänä dosetakselin kanssa. Voidaanko oraaliset fluoropyrimidiinit korvata asianmukaisesti, mikä tekee hoidosta vähemmän rasittavan potilaalle ja vähentää infuusiokatetrien tarvetta. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt ruokatorven mahasyöpä, kapesitabiiniyhdistelmät ovat yleensä osoittaneet hyvää kasvainten vastaista vaikutusta ja korostavat kapesitabiinin potentiaalia. infuusiona annettavan 5-FU:n korvikkeena. Kapesitabiinia on tutkittu yhdistelmänä sisplatiinin ja dosetakselin kanssa faasin II tutkimuksissa potilailla, joilla on edennyt ruokatorven syöpä ja havaittu vasteaste oli 47,1 % ja doketakseli 46 %. Äskettäisessä vaiheen III tutkimuksessa, jossa verrattiin kapesitabiinin/sisplatiinin (XP) tehoa FP:hen edenneen mahasyövän hoidossa, XP ei ollut huonompi kuin FP etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS), kokonaiseloonjäämisen (OS) ja vasteen suhteen. (RR) . Kokemuksemme mukaan kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmä ruokatorven syövän hoidossa osoitti rohkaisevaa vasteprosenttia (59 %) siedettävin toksisuuksin ja mukavuudella.

   1.3 Paklitakseli ruokatorven syövän hoitoon Paklitakseli yhdistettynä sisplatiiniin on osoittanut suotuisia tuloksia edenneen ruokatorven syövän hoidossa. Äskettäin tehdyssä faasin II tutkimuksessa, jossa paklitakselia ja sisplatiinia annettiin kahdesti viikossa 51 potilaalle, saatiin täydellinen vaste 4 %:lla, osittainen vaste 39 %:lla, vakaa sairaus 43 %:lla ja etenevä sairaus 14 %:lla potilaista. eloonjäämisaste 43 %. Useissa vaiheen II tutkimuksissa on arvioitu taksaanien (paklitakseli ja dosetakseli) ja sisplatiinin ja muiden aineiden yhdistelmiä, joiden vasteprosentti on 40-56 %.

   1.4 Kapesitabiinin ja paklitakselin yhdistelmä ruokatorven syöpää varten. Kapesitabiinin ja dosetakselin yhdistelmä on tehokkaampi kuin doketakseli yksinään; yhdistelmä lisäsi eloonjäämistä merkittävästi verrattuna yksittäiseen dosetakseliin (14,5 v 11,5 kuukautta) metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla tauti eteni antrasykliinihoidon jälkeen. Yleisimmät hoitoon liittyvät haittatapahtumat (TRAE) kapesitabiinin 1 250 mg/m2 kahdesti ja dosetakselin 75 mg/m2 annoksella olivat hiustenlähtö, käsien ja jalkojen ihoreaktio (HFS), pahoinvointi ja väsymys. Neutropenia (15 %) ja HFS (11 %) olivat ainoat asteen 3 tai 4 TRAE:t, joita esiintyi yli 10 %:lla potilaista. Tässä tutkimuksessa siedettävä kapesitabiiniannos useimmille potilaille oli 950 mg/m2 kahdesti 14 päivän ajan. Lorenzen et ai. hoidettiin 24 potilasta kapesitabiinilla annoksella 1000 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa päivinä 1–14 ja dosetakselilla 75 mg/m2 3 viikon syklien ensimmäisenä päivänä. RR oli 46 % ja mediaani eloonjäämisaika oli 15,8 kuukautta. Toksisuusprofiili oli kuitenkin korkea: kaksi hoitoon liittyvää kuolemaa, korkea asteen 3 tai 4 neutropenia (42 %) ja asteen 3 HFS (29 %).

   Paklitakselin viikoittaisella käytöllä kapesitabiinin kanssa on teoreettinen etu, joka perustuu paklitakselin aiheuttamaan tymidiinifosforylaasin (dThPase) noususäätelyyn mallijärjestelmissä. Kapesitabiinin metaboloituminen aktiiviseksi aineeksi FU:ksi antaa käsityksen kapesitabiinin ja taksaanien yhdistämisen perusteista tässä vaiheen II tutkimuksessa. Paklitakselin ja kapesitabiinin yhdistämisen perusteet perustuvat dTHPaasin lisääntymiseen, mikä on osoitettu kateenkorvaushiirten mallissa, joissa on kapesitabiinille resistenttejä ihmisen paksusuolensyöpäksenografteja. Paklitakselihoito johti 7,9-kertaiseen kasvuun kasvaimensisäisessä dThPaasissa. DThPaasin aktiivisuus lisääntyi 4 päivää paklitakselihoidon jälkeen ja jatkui 10 päivää. Nämä tiedot johtivat tämän kliinisen tutkimuksen nykyiseen konseptiin, jossa paklitakselia käytettiin päivinä 1 ja 8 14 päivän kapesitabiinialtistuksen aikana potilailla, joilla on MBC. Lisäksi näillä aineilla ei ole päällekkäisiä toksisuuksia, ja siksi ne voidaan yhdistää kohtuulliseen siedettävyyteen. Odotettiin, että sallimalla viikon tauko viikoittaisesta paklitakselihoidosta, sensorisen neuropatian esiintymistiheyttä voitaisiin vähentää.

   Kun otetaan huomioon dosetakseli/kapesitabiini-yhdistelmän korkea tehokkuus, mutta merkittävä toksisuus, joka havaittiin kapesitabiiniannoksella 1 250 mg/m2 kahdesti kahdesti, sekä lupaava teho ja turvallisuus, joka havaittiin viikoittaisella paklitakseli/kapesitabiinilla Uhlmannin et al:n vaiheen I tutkimuksessa. [27], valitsemme viikoittaisen paklitakselin yhdistelmähoitoon kapesitabiinin kanssa. Käytännössä tutkimusohjelmamme on kapesitabiinin ja paklitakselin (XT) yhdistelmäkemoterapia.

   1,5 XP vs XT ruokatorven syöpää varten Perusteemme ja kokemuksemme perusteella aiomme suorittaa satunnaistetun vaiheen II tutkimuksen metastasoituneesta ruokatorven syövästä arvioidaksemme tehokkuutta ja toteutettavuutta vertaamalla XP:tä XT:hen.

2. Opintojen tavoitteet

2.1 Ensisijainen tavoite: Arvioida vasteprosentti kussakin hoitoryhmässä (XP vs. XT) metastaattisen ruokatorven syövän osalta.

2.2 Toissijaiset tavoitteet:

1. myrkyllisyys
2. etenemisvapaa selviytyminen
3. elämänlaatu
4. kokonaisselviytyminen
5. Ennustava markkeritutkimus, joka vaikuttaa vasteeseen ja eloonjäämiseen

3. Tutkimuksen suunnittelu 3.1 Satunnaistaminen

1. Satunnaistamisen ajoitus: Satunnaistaminen suoritetaan potilaan sisällyttämisen jälkeen
2. Ositustekijä: suorituskykytila ​​(ECOG 0, 1 vs 2) ja painonpudotus 10 % tai enemmän

3.2 Tutkimussuunnitelman yleiskatsaus Tämä tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, vaiheen II tutkimus, jossa verrataan XP-kemoterapiaa saaneiden potilaiden vasteprosenttia XT-kemoterapiaan potilailla, joilla on metastaattinen levyepiteelisyöpä.

Kemoterapiaohjelma (XP):

D1-D14 Kapesitabiini 1000 mg/m2 bid p.o. D1 sisplatiini 75 mg/m2 + NS 150 ml MIV 1 tunnin ajan Ennen ja jälkeen lääkitystä D0 N/S 1500 ml IV yön yli nesteytys D1 DNK2 1000 ml IV 2 tunnin ajan, ennen ja jälkeen nesteytyksen (jos Mg < WNL, sekoita MgSO4 1 amp) 5 -HT3-antagonisti 1 amp + deksametasoni 20 mg + D5W 100 ml MIV 20 % mannitoli 70 ml IV täysi tippuminen, 30 minuuttia ennen sisplatiinia D2-D5 5-HT3 antagonisti 1T QD D2-D3 Deksametasoni 8 mg PO bid D4-D4-D PO-tarjous 3 viikon välein

Kemoterapia-ohjelma (XT):

D1-D14 Kapesitabiini 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500 ml MIV yli 3 tuntia Ennen ja jälkeen lääkitystä D1, D8 Solucortef 100 mg IV push ennen Paclitaxel Avil 1A + D5W 50 ml MIV 30 minuuttia ennen Taxol Ranitidiini MIV 50 mg cl 5 min 3 antagonisti + D5W 50 ml MIV 30 minuuttia ennen paklitakselia ja 1 viikon tauko 3 viikon välein

3.3 Opintojen kesto ja päivämäärät Tämän tutkimuksen keston oletetaan olevan 36 kuukautta, ja aiheen rekrytoinnin on määrä alkaa lokakuussa 2008. Todellinen opiskelun kokonaiskesto tai ainerekrytointijakso voi vaihdella.

3.4 Potilaiden lukumäärä/jako hoitoryhmiin Rekrytoidaan yhteensä 94 potilasta. Potilaat satunnaistetaan hoitoryhmään permutaatiomenetelmällä. Kemoterapia tulee aloittaa 14 päivän kuluessa satunnaistamisen jälkeen.