Az előrehaladott nyelőcső laphámsejtes karcinóma kezelésére szolgáló kombinált kezelési rendek hatékonyságának összehasonlító vizsgálata (XP versus XT)

1. Bevezetés és a tanulmány indoklása

   1.1 Nyelőcső laphámsejtes karcinóma A nyelőcsőrák a hetedik leggyakoribb rák Koreában, világszerte csaknem 400 000 új beteget diagnosztizálnak évente. A domináns szövettani típusban nagy eltérések vannak az egész világon, de a világon a nyelőcsőrákok többsége laphámsejtes karcinóma, amely a nyelőcső felső és középső harmadából származik. A nyelőcsőrák rendkívül virulens betegség, amelynek ötéves túlélési aránya 10-15%. A metasztatikus nyelőcsőkarcinóma egy gyógyíthatatlan betegség, amelynek átlagos túlélési időtartama 6-8 hónap.

   1.2 5-FU plusz ciszplatin (FP) kombinációs kemoterápia A citotoxikus kemoterápiát a tumor növekedésének szabályozására, az életminőség javítására és a túlélés meghosszabbítására alkalmazták, bár a kemoterápia túlélési előnye a legjobb szupportív kezeléssel szemben az áttétes nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél nem ismert. randomizált vizsgálatokban bizonyították. Bár nem létezik szabványos kemoterápiás kezelés az áttétes nyelőcsőrákra, különféle kemoterápiás sémákat alkalmaztak a rák okozta tünetek enyhítésére, valamint a túlélés meghosszabbítására és az életminőség javítására. Különféle II. fázisú vizsgálatokat végeztek az ilyen kemoterápia hatásának értékelésére. A hagyományos egyszeres kemoterápia hatását ciszplatin, 5-FU és mitomicin esetében tanulmányozták, amelyek 15-30%-os válaszarányt váltottak ki. A legtöbb ilyen vizsgálatban a kemoterápiás séma a ciszplatin és egy másik szer, például 5-FU vagy etopozid kombinációjából állt laphámrák és adenokarcinóma esetén egyaránt. Az előrehaladott nyelőcsőrákban szenvedő betegek leggyakrabban alkalmazott kemoterápiás sémája az 5-FU és a ciszplatin kombinációja, a válaszarány 15% és 45% között mozog, azonban a túlélésre gyakorolt ​​hatás meghatározatlan maradt.

   1.2 Kapecitabin nyelőcsőrák kezelésére A kapecitabin egy új, szájon át alkalmazott fluor-pirimidin-karbamát, amely könnyen felszívódik a gyomor-bél traktusban, és a májban metabolizálódik, ahol kezdetben 5-dezoxi-5-fluorocitidinné (5-DFCR) alakul át, majd 5-dezoxi-5-fluor-uridinné (5-DFUR). A folyamatos intravénás (CIV) 5-FU utánzására tervezték, az orális kapecitabin túlnyomórészt a tumorszövetben koncentrálódik. A capecitabine jelenleg egyetlen szerként engedélyezett a III. stádiumú vastagbélrák adjuváns kezelésében, az áttétes vastagbélrák és az áttétes emlőrák első vonalbeli kezelésében, mind önmagában, mind docetaxellel kombinálva. Nem vizsgálták teljes mértékben, hogy az orális fluoropirimidinek megfelelően helyettesíthetők-e, ami kevésbé terheli a beteget, és csökkenti az infúziós katéterek szükségességét. Előrehaladott nyelőcső-gyomorrákban szenvedő betegeknél a kapecitabin kombinációk általában jó daganatellenes hatást mutattak, és kiemelik a kapecitabin potenciálját. az infúziós 5-FU helyettesítéseként. A kapecitabint ciszplatinnal és docetaxellel kombinálva vizsgálták fázis II. vizsgálatokban előrehaladott nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél, ahol a megfigyelt válaszarány 47,1%, illetve 46%. Egy közelmúltban végzett III. fázisú vizsgálatban, amelyben a kapecitabin/ciszplatin (XP) és az FP hatékonyságát hasonlították össze előrehaladott gyomorrákban, az XP nem volt rosszabb az FP-nél a progressziómentes túlélés (PFS), a teljes túlélés (OS) és a válaszarány tekintetében. (RR) . Tapasztalataink szerint a kapecitabin és a ciszplatin kombinációja nyelőcsőrák esetén biztató válaszarányt (59%) mutatott, tolerálható toxicitás és kényelem mellett.

   1.3 Paclitaxel nyelőcsőrák kezelésére A paklitaxel ciszplatinnal kombinálva kedvező eredményeket mutatott előrehaladott nyelőcsőkarcinóma esetén. Egy közelmúltban végzett II. fázisú vizsgálat, amelyben a paklitaxel és a ciszplatin kéthetente 51 betegen adták be a betegek 4%-ánál teljes választ, 39%-ban részleges választ, 43%-ban stabil betegséget, 14%-ban pedig progresszív betegséget, és egyéves kezelést eredményezett. 43%-os túlélés. Számos II. fázisú vizsgálat értékelte a taxánok (paclitaxel és docetaxel) és a ciszplatin és más szerek kombinációit 40-56%-os válaszarány mellett.

   1.4 Kapecitabin + Paclitaxel kombináció nyelőcsőrák kezelésére A kapecitabin docetaxellel kombinálva nagyobb hatékonysággal rendelkezik, mint az egyszeri docetaxel; a kombináció szignifikánsan megnövelte a túlélést az egyszeri docetaxelhez képest (14,5-11,5 hónap) olyan metasztatikus emlőrákos betegeknél, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták az antraciklin-terápia után. A leggyakoribb kezeléssel összefüggő mellékhatások (TRAE) naponta kétszer 1250 mg/m2 kapecitabin és 75 mg/m2 docetaxel esetén az alopecia, a kéz-láb bőrreakció (HFS), hányinger és fáradtság voltak. A neutropenia (15%) és a HFS (11%) volt az egyetlen 3. vagy 4. fokozatú TRAE, amely a betegek több mint 10%-ánál fordult elő. Ebben a vizsgálatban a legtöbb betegnél a kapecitabin tolerálható adagja napi kétszer 950 mg/m2 volt 14 napon keresztül. Lorenzen et al. 24 beteget kezeltek capecitabinnal 1000 mg/m2 dózisban naponta kétszer az 1-14. napon és 75 mg/m2 docetaxellel a 3 hetes ciklusok 1. napján. Az RR 46%, a medián túlélés 15,8 hónap volt. A toxicitási profil azonban magas volt, két kezeléssel összefüggő haláleset, a 3. vagy 4. fokozatú neutropénia (42%) és a 3. fokozatú HFS magas előfordulási gyakorisága (29%).

   Elméleti előnye van annak, ha a paklitaxelt heti rendszerességgel kapecitabinnal együtt alkalmazzuk, a timidin-foszforiláz (dThPáz) paklitaxel általi felszabályozásának időtartama alapján modellrendszerekben. A kapecitabinnak a hatóanyag, a FU metabolizmusa betekintést nyújt a kapecitabin taxánokkal való kombinálásának okaiba ebben a II. fázisú vizsgálatban. A paklitaxel és a kapecitabin kombinációjának indoklása a dTHPáz fokozódásán alapul, amelyet thymus nélküli egerek modelljében mutattak ki, amelyek kapecitabin-rezisztens humán vastagbélrák xenograftokat hordoztak. A paklitaxellel végzett kezelés az intratumorális dThPáz 7,9-szeres növekedéséhez vezetett. A dThPáz aktivitás növekedése 4 nappal a paklitaxel kezelés után következett be, és 10 napig fennmaradt. Ezek az adatok vezettek a klinikai vizsgálat jelenlegi koncepciójához, amely szerint MBC-ben szenvedő betegeknél a paklitaxelt az 1. és 8. napon, 14 napos kapecitabin-expozíció alatt alkalmazták. Ezen túlmenően ezek a szerek nem átfedő toxicitást mutatnak, ezért ésszerű tolerálhatósággal kombinálhatók. Várható volt, hogy a heti paclitaxel-terápia egy hét szüneteltetésével csökkenthető a szenzoros neuropátia gyakorisága.

   Tekintettel a docetaxel/kapecitabin kombináció nagyfokú hatékonyságára, de a napi kétszeri 1250 mg/m2 kapecitabin-kezelés mellett megfigyelt jelentős toxicitásra, valamint a heti paklitaxel/kapecitabinnal végzett ígéretes hatékonyságra és biztonságosságra, amelyet Uhlmann és munkatársai fázis I. vizsgálatában figyeltek meg. [27], a heti paklitaxelt választjuk kapecitabinnal kombinált kezelésre. Gyakorlatilag a vizsgálati rendünk a capecitabin + paclitaxel(XT) kombinációs kemoterápia.

   1,5 XP vs XT nyelőcsőrák esetén Az indoklás és tapasztalataink alapján randomizált II. fázisú vizsgálatot fogunk végezni áttétes nyelőcsőrákra, hogy értékeljük az XP és az XT összehasonlításának hatékonyságát és megvalósíthatóságát.

2. Tanulmányi célkitűzések

2.1 Elsődleges cél: A válaszarány értékelése minden egyes kezelési csoportban (XP vs. XT) metasztatikus nyelőcsőrák esetén.

2.2 Másodlagos célok:

1. toxicitás
2. progressziómentes túlélés
3. életminőség
4. általános túlélés
5. válaszreakciót és túlélést befolyásoló prediktív markervizsgálat

3. Tanulmánytervezés 3.1 Randomizálás

1. A véletlen besorolás időzítése: A randomizálást a páciens bevonása után hajtják végre
2. Rétegződési tényező: teljesítményállapot (ECOG 0, 1 vs 2) és 10%-os vagy több súlycsökkenés

3.2 A vizsgálat felépítésének áttekintése Ez a tanulmány egy prospektív, randomizált, II. fázisú vizsgálat, amely az XP kemoterápiában részesülő betegek válaszarányát hasonlítja össze a metasztatikus laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek XT kemoterápiájával.

Kemoterápia (XP):

D1-D14 Kapecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1 ciszplatin 75 mg/m2 + NS 150 ml MIV 1 órán keresztül gyógyszeres kezelés előtt és után D0 N/S 1500 ml IV éjszakai hidratálás D1 DNK2 1000 ml IV 2 órán keresztül, hidratálás előtt és után (ha Mg < WNL, keverjen MgSO4 1 ampert) 5 -HT3 antagonista 1 amp + dexametazon 20 mg + D5W 100 ml MIV 20% Mannit 70 ml IV teljes csepegtető, 30 perccel a ciszplatin előtt D2-D5 5-HT3 antagonista 1T QD D2-D3 Dexamethasone 8 mg PO bid D4-thasone PO ajánlat 3 hetente

Kemoterápiás séma (XT):

D1-D14 Kapecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500 ml MIV 3 órán át Gyógyszer előtt és után D1, D8 Solucortef 100 mg IV push Paclitaxel Avil 1A előtt + D5W 50 ml MIV 30 perccel Taxol előtt Ranitidine 50 mg Paxl3 MIV 50 mg/l 5 perc 5 perc + D5W 50 ml MIV 30 perccel a paclitaxel előtt, majd 3 hetente 1 hét szünet

3.3 A vizsgálat időtartama és időpontja A tanulmány várható időtartama 36 hónap lesz, a tantárgyfelvételt a tervek szerint 2008 októberében kezdik. A tényleges teljes tanulmányi időtartam vagy a tantárgyfelvételi időszak változhat.

3.4 Betegek száma/kezelési csoportokba való besorolása Összesen 94 beteget vesznek fel. A betegeket permutált módszerrel véletlenszerűen besorolják egy kezelési ágba. A kemoterápiát a randomizálást követő 14 napon belül el kell kezdeni.