진행성 식도 편평 세포 암종 치료를 위한 병용 요법의 효능 비교 연구 (XP versus XT)

1. 소개 및 연구 근거

   1.1 식도 편평 세포 암종 식도암은 한국에서 7번째로 흔한 암으로 전 세계적으로 매년 거의 400,000명의 새로운 환자가 진단되고 있습니다. 전 세계적으로 우세한 조직학적 유형에는 큰 변이가 있지만 전 세계적으로 식도암의 대다수는 식도의 상부 및 중간 1/3에서 발생하는 편평 세포 암종입니다. 식도암은 5년 생존율이 10~15%에 이르는 매우 치명적인 질환이다. 전이성 식도암은 생존기간 중앙값이 6~8개월인 난치성 질환이다.

   1.2 5-FU와 시스플라틴(FP) 병용 화학요법 세포독성 화학요법은 전이성 식도암 환자에서 화학요법이 최상의 지지 요법 단독에 비해 생존 이점이 아직 입증되지 않았지만 종양 성장을 제어하고 삶의 질을 개선하며 생존 기간을 연장하는 데 사용되었습니다. 무작위 시험에서 입증되었습니다. 전이성 식도암에 대한 표준적인 화학요법은 없으나 암으로 인한 증상을 완화하고 생존기간을 연장하며 삶의 질을 향상시키기 위해 다양한 화학요법이 시행되고 있다. 이러한 화학 요법의 효과를 평가하기 위해 다양한 2상 시험이 수행되었습니다. 종래의 단일 제제 화학요법의 활성은 시스플라틴, 5-FU 및 미토마이신에 대해 연구되었으며, 이는 15-30%의 반응률을 유도하였다. 대부분의 이러한 연구에서 화학 요법은 편평 세포 암종과 선암종 모두에 대해 시스플라틴과 5-FU 또는 에토포사이드와 같은 다른 약제의 조합으로 구성되었습니다. 진행성 식도암 환자에게 가장 일반적으로 사용되는 화학 요법은 5-FU와 시스플라틴의 조합으로 반응률은 15%에서 45% 범위이지만 생존에 미치는 영향은 아직 미정입니다.

   1.2 식도암에 대한 카페시타빈 카페시타빈은 위장관에서 쉽게 흡수되고 간에서 대사되며 처음에 5-데옥시-5-플루오로시티딘(5-DFCR)으로 전환된 다음, 5-데옥시-5-플루오로우리딘(5-DFUR)으로. 연속 정맥 주사(CIV) 5-FU를 모방하도록 설계된 경구용 카페시타빈은 주로 종양 조직에 집중됩니다. 카페시타빈은 현재 3기 결장암의 보조 치료, 전이성 결장직장암의 1차 치료제, 전이성 유방암의 단일 제제 및 도세탁셀과의 병용 단일 제제로 승인됐다. 경구 플루오로피리미딘이 적절하게 대체될 수 있는지 여부는 환자에게 덜 부담이 되고 주입 카테터의 필요성을 줄이는지 여부에 대해 완전히 조사되지 않았습니다. 진행성 식도위암 환자에서 카페시타빈 조합은 일반적으로 우수한 항종양 활성을 보여 카페시타빈의 잠재력을 강조합니다. 주입용 5-FU를 대체합니다. 카페시타빈은 진행성 식도암 환자를 대상으로 한 제2상 시험에서 시스플라틴 및 도세탁셀과 병용하여 조사되었으며 반응률은 각각 47.1% 및 46%였습니다. 진행성 위암에서 카페시타빈/시스플라틴(XP)과 FP의 효능을 비교한 최근 3상 시험에서 XP는 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS) 및 반응률 측면에서 FP보다 열등하지 않았습니다. (RR) . 우리의 경험에 따르면, 식도암에 대한 카페시타빈과 시스플라틴의 조합은 허용 가능한 독성과 편의성으로 고무적인 반응률(59%)을 보여주었습니다.

   1.3 식도암에 대한 파클리탁셀 시스플라틴과 조합된 파클리탁셀은 진행성 식도암에 대해 유리한 결과를 보였다. 51명의 환자를 대상으로 파클리탁셀과 시스플라틴을 격주로 투여한 최근 2상 연구에서 환자의 4%는 완전관해, 39%는 부분관해, 43%는 안정질환, 14%는 진행성 질환을 보였다. 생존율 43% . 여러 2상 시험에서 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)과 시스플라틴 및 기타 제제의 조합을 평가했으며 응답률은 40-56%입니다.

   1.4 식도암에 대한 카페시타빈 + 파클리탁셀 병용 병용은 안트라사이클린 요법 후 질병 진행을 경험한 전이성 유방암 환자에서 단일 제제 도세탁셀(14.5 v 11.5개월)에 비해 생존율을 유의하게 증가시켰다. capecitabine 1,250 mg/m2 bid 및 docetaxel 75 mg/m2에서 가장 흔한 치료 관련 부작용(TRAE)은 탈모증, 수족 피부 반응(HFS), 메스꺼움 및 피로였습니다. 호중구 감소증(15%)과 HFS(11%)는 환자의 10% 이상에서 발생한 유일한 3등급 또는 4등급 TRAE였습니다. 이 시험에서 대부분의 환자에 대한 카페시타빈의 허용 가능한 전달 용량은 14일 동안 950 mg/m2 bid였습니다. Lorenzenet al. 24명의 환자를 3주 주기의 1일부터 14일까지 1일 2회 카페시타빈 1000 mg/m2 용량으로, 1일째 도세탁셀 75 mg/m2로 치료했습니다. RR은 46%, 중앙생존기간은 15.8개월이었다. 그러나 독성 프로파일은 치료와 관련된 2건의 사망, 3등급 또는 4등급 호중구 감소증의 높은 발생률(42%) 및 3등급 HFS의 높은 발생률(29%)로 높았습니다.

   모델 시스템에서 파클리탁셀에 의한 티미딘 포스포릴라아제(dThPase)의 상향 조절 기간을 기준으로 카페시타빈과 함께 매주 일정으로 파클리탁셀을 사용하는 것은 이론적인 이점이 있습니다. 활성제인 FU로의 카페시타빈의 대사는 이 2상 연구에서 탁산과 카페시타빈을 결합하는 근거에 대한 통찰력을 제공합니다. 파클리탁셀과 카페시타빈을 병용하는 근거는 카페시타빈 내성 인간 결장암 이종이식편을 보유한 무흉선 마우스 모델에서 입증된 dTHPase의 상향 조절에 근거합니다. 파클리탁셀로 치료하면 종양내 dThPase가 7.9배 증가했습니다. dThPase 활성의 증가는 파클리탁셀 치료 4일 후 발생했으며 10일 동안 지속되었습니다. 이러한 데이터는 MBC 환자에서 14일 동안 카페시타빈에 노출되는 동안 1일과 8일에 파클리탁셀을 사용하는 이 임상 시험의 현재 개념으로 이어졌습니다. 더욱이 이들 약제는 중복되지 않는 독성을 가지고 있으므로 합당한 내약성과 결합될 수 있습니다. 매주 파클리탁셀 요법을 일주일 쉬면 감각신경병증의 빈도를 줄일 수 있을 것으로 예상되었습니다.

   도세탁셀/카페시타빈 조합의 높은 효능을 감안할 때 1,250 mg/m2 bid 카페시타빈 일정에서 관찰된 상당한 독성과 Uhlmann 등의 1상 연구에서 매주 파클리탁셀/카페시타빈에서 관찰된 유망한 효능 및 안전성 [27], 우리는 카페시타빈과 병용 요법을 위해 매주 파클리탁셀을 선택합니다. 실질적으로, 우리의 연구 요법은 카페시타빈과 파클리탁셀(XT) 병용 화학 요법입니다.

   식도암에 대한 1.5 XP vs XT 근거와 경험을 바탕으로 전이성 식도암에 대한 무작위 2상 시험을 수행하여 XP와 XT를 비교하는 효능 및 타당성을 평가할 예정입니다.

2. 연구 목표

2.1 1차 목적: 전이성 식도암에 대한 각 치료군(XP 대 XT)의 반응률을 평가하기 위함입니다.

2.2 보조 목표:

1. 독성
2. 무진행 생존
3. 삶의 질
4. 전반적인 생존
5. 반응과 생존에 영향을 미치는 예측 마커 연구

3. 연구 설계 3.1 무작위화

1. 무작위화 시기: 무작위화는 환자 포함 후 수행됩니다.
2. 계층화 요인: 수행 상태(ECOG 0, 1 대 2) 및 10% 이상의 체중 감소

3.2 연구 설계 개요 이 연구는 전이성 편평 세포 암종 환자에 대해 XP 화학요법 대 XT 화학요법 환자 간의 반응률을 비교하는 전향적, 무작위, II상 연구입니다.

화학요법(XP):

D1- D14 카페시타빈 1000 mg/m2 bid p.o. D1 시스플라틴 75mg/m2 + NS 150mL MIV 1시간 동안 투약 전 및 후 D0 N/S 1500mL IV 밤새 수화 D1 DNK2 1000mL IV 2시간 동안 수화 전 및 후(Mg < WNL인 경우 MgSO4 1amp 혼합) 5 -HT3 길항제 1amp + 덱사메타손 20mg + D5W 100mL MIV 20% 만니톨 70mL IV 전체 적하, 시스플라틴 투여 30분 전 D2-D5 5-HT3 길항제 1T QD D2-D3 덱사메타손 8mg PO 입찰 D4-D5 덱사메타손 4mg 3주마다 PO 입찰

화학요법(XT):

D1- D14 카페시타빈 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500mL MIV 3시간 동안 투약 전후 D1, D8 Solucortef 100 mg 정맥주사 Paclitaxel Avil 1A 전 + D5W 50mL MIV 탁솔 30분 전 Ranitidine 50mg IV + D5W 50mL MIV 파클리탁셀 HT3 길항제 1A 30분 전 + D5W 50mL MIV 파클리탁셀 30분 전 이후 3주마다 1주 휴무

3.3 연구 기간 및 날짜 이 연구 기간은 36개월로 예상되며 피험자 모집은 2008년 10월에 시작될 예정입니다. 실제 전체 연구 기간 또는 피험자 모집 기간은 다를 수 있습니다.

3.4 환자 수/치료 그룹에 할당 총 94명의 환자를 모집합니다. 환자는 순열 방법에 따라 치료 부문에 무작위 배정됩니다. 화학 요법은 무작위 배정 후 14일 이내에 시작해야 합니다.