Srovnávací studie účinnosti kombinovaných režimů pro léčbu pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu (XP versus XT)

1. Úvod a zdůvodnění studie

   1.1 Spinocelulární karcinom jícnu Karcinom jícnu je sedmým nejčastějším nádorovým onemocněním v Koreji, s téměř 400 000 novými pacienty diagnostikovanými ročně po celém světě. Ve světě existují velké rozdíly v převládajícím histologickém typu, ale většinu celosvětových karcinomů jícnu tvoří spinocelulární karcinom vycházející z horní a střední třetiny jícnu. Karcinom jícnu je vysoce virulentní onemocnění s pětiletým přežitím 10–15 %. Metastatický karcinom jícnu je nevyléčitelné onemocnění se střední dobou přežití 6 až 8 měsíců.

   1.2 Kombinovaná chemoterapie 5-FU plus cisplatina (FP) Cytotoxická chemoterapie se používá ke kontrole růstu nádoru, zlepšení kvality života a prodloužení přežití, ačkoli u pacientů s metastatickým karcinomem jícnu nebyla prokázána výhoda přežití u chemoterapie oproti nejlepší podpůrné léčbě samotné. prokázáno v randomizovaných studiích. Ačkoli neexistuje žádný standardní režim chemoterapie pro metastatický karcinom jícnu, byly použity různé druhy režimů chemoterapie ke zmírnění symptomů způsobených rakovinou a prodloužení přežití a zlepšení kvality života. Pro hodnocení účinku takové chemoterapie byly provedeny různé studie fáze II. Aktivita konvenční jednočinné chemoterapie byla studována pro cisplatinu, 5-FU a mitomycin, které indukovaly míru odezvy 15-30 %. Ve většině těchto studií chemoterapeutický režim sestával z kombinace cisplatiny s jiným činidlem, jako je 5-FU nebo etoposid, jak pro spinocelulární karcinom, tak pro adenokarcinom. Nejčastěji používaným chemoterapeutickým režimem u pacientů s pokročilým karcinomem jícnu je kombinace 5-FU a cisplatiny s mírou odezvy v rozmezí od 15 % do 45 %, avšak účinek na přežití zůstal nezjištěn.

   1.2 Kapecitabin pro rakovinu jícnu Kapecitabin je nový, perorálně podávaný fluoropyrimidinkarbamát, který se snadno vstřebává gastrointestinálním traktem a je metabolizován v játrech, kde je nejprve přeměněn na 5-deoxy-5-fluorocytidin (5-DFCR) a následně, na 5-deoxy-5-fluoruridin (5-DFUR). Navržený tak, aby napodoboval kontinuální intravenózní (CIV) 5-FU, perorální kapecitabin se koncentruje převážně v nádorové tkáni. Capecitabin je v současné době schválen jako jediná látka pro adjuvantní léčbu karcinomu tlustého střeva stadia III, jako léčba první linie u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu, a to jak v monoterapii pro pacienty, tak v kombinaci s docetaxelem. Zda mohou být perorální fluoropyrimidiny vhodně substituovány, a tím snížit zátěž pro pacienta a snížit potřebu infuzních katétrů, není plně prozkoumáno. U pacientů s pokročilým karcinomem jícnu vykazovaly kombinace kapecitabinu obecně dobrou protinádorovou aktivitu a zdůrazňovaly potenciál kapecitabinu jako náhrada infuzního 5-FU. Kapecitabin byl zkoumán v kombinaci s cisplatinou a docetaxelem ve studiích fáze II u pacientů s pokročilým karcinomem jícnu s pozorovanou mírou odpovědi 47,1 %, resp. 46 %. V nedávné studii fáze III, která porovnávala účinnost kapecitabinu/cisplatiny (XP) oproti FP u pokročilého karcinomu žaludku, nebyla XP horší než FP, pokud jde o přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a míru odpovědi. (RR) . Podle našich zkušeností vykázala kombinace kapecitabinu a cisplatiny u karcinomu jícnu povzbudivou míru odpovědi (59 %) s tolerovatelnou toxicitou a pohodlím.

   1.3 Paklitaxel pro karcinom jícnu Paklitaxel v kombinaci s cisplatinou prokázal příznivé výsledky u pokročilého karcinomu jícnu. Nedávná studie fáze II s dvoutýdenním podáváním paklitaxelu a cisplatiny u 51 pacientů vedla ke kompletní odpovědi u 4 %, částečné odpovědi u 39 %, stabilní nemoci u 43 % a progresivní nemoci u 14 % pacientů a jednoroční přežití 43 %. Několik studií fáze II hodnotilo kombinace taxanů (paklitaxel a docetaxel) a cisplatiny a dalších látek s mírou odpovědi 40–56 %.

   1.4 Kombinace kapecitabin plus paklitaxel pro karcinom jícnu Kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má vyšší účinnost než docetaxel v monoterapii; tato kombinace prodloužila významně přežití ve srovnání s monoterapií docetaxelem (14,5 vs. 11,5 měsíce) u pacientek s metastatickým karcinomem prsu, u kterých došlo po léčbě antracykliny k progresi onemocnění. Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (TRAE) u kapecitabinu 1 250 mg/m2 dvakrát denně a docetaxelu 75 mg/m2 byly alopecie, kožní reakce ruka-noha (HFS), nauzea a únava. Neutropenie (15 %) a HFS (11 %) byly jedinými TRAE 3. nebo 4. stupně, které se vyskytly u více než 10 % pacientů. V této studii byla tolerovatelná dodávaná dávka kapecitabinu pro většinu pacientů 950 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů. Lorenzen a kol. léčil 24 pacientů kapecitabinem v dávce 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 a docetaxelem 75 mg/m2 v den 1 třítýdenních cyklů. RR bylo 46 % a medián přežití byl 15,8 měsíce. Profil toxicity byl však vysoký se dvěma 2 úmrtími souvisejícími s léčbou, vysokým výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (42 %) a vysokým výskytem HFS 3. stupně (29 %).

   Existuje teoretická výhoda použití paclitaxelu v týdenním režimu ve spojení s kapecitabinem na základě doby trvání upregulace thymidinfosforylázy (dThPázy) paclitaxelem v modelových systémech. Metabolismus kapecitabinu na účinnou látku, FU, poskytuje v této studii fáze II pohled na důvody pro kombinaci kapecitabinu s taxany. Důvod pro kombinaci paclitaxelu s kapecitabinem je založen na upregulaci dTHPázy, která byla prokázána na modelu athymických myší nesoucích xenografty lidské rakoviny tlustého střeva rezistentní na kapecitabin. Léčba paklitaxelem vedla k 7,9násobnému zvýšení intratumorální dThPázy. Ke zvýšení aktivity dThPázy došlo 4 dny po léčbě paklitaxelem a přetrvávalo po dobu 10 dnů. Tyto údaje vedly k současnému konceptu pro tuto klinickou studii, kdy se paclitaxel používal 1. a 8. den během 14denní expozice kapecitabinu u pacientů s MBC. Kromě toho mají tato činidla nepřekrývající se toxicitu, a proto je lze kombinovat s rozumnou snášenlivostí. Předpokládalo se, že ponecháním týdenní pauzy od týdenní terapie paklitaxelem by se mohla snížit frekvence senzorické neuropatie.

   Vzhledem k vysokému stupni účinnosti kombinace docetaxel/kapecitabin, ale významné toxicitě pozorované u schématu kapecitabinu v dávce 1 250 mg/m2 dvakrát denně, jakož i slibné účinnosti a bezpečnosti pozorované u týdenního paklitaxelu/kapecitabinu ve studii fáze I, kterou provedli Uhlmann et al. [27] volíme týdenní paklitaxel pro kombinační režim s kapecitabinem. Prakticky je naším studijním režimem kombinovaná chemoterapie kapecitabin plus paklitaxel (XT).

   1,5 XP vs XT pro karcinom jícnu Na základě zdůvodnění a našich zkušeností provedeme randomizovanou studii fáze II pro metastatický karcinom jícnu, abychom vyhodnotili účinnost a proveditelnost srovnání XP s XT.

2. Cíle studia

2.1 Primární cíl: Vyhodnotit míru odpovědi pro každou léčebnou skupinu (XP vs. XT) pro metastatický karcinom jícnu.

2.2 Sekundární cíle:

1. toxicita
2. přežití bez progrese
3. kvalita života
4. celkové přežití
5. prediktivní markerová studie ovlivňující odpověď a přežití

3. Návrh studie 3.1 Randomizace

1. Načasování randomizace: Randomizace bude provedena po zařazení pacienta
2. Stratifikační faktor: výkonnostní stav (ECOG 0, 1 vs 2) a ztráta hmotnosti o 10 % nebo více

3.2 Přehled uspořádání studie Tato studie je prospektivní, randomizovaná studie fáze II srovnávající míru odpovědi mezi pacienty s chemoterapií XP a chemoterapií XT u pacientů s metastatickým spinocelulárním karcinomem.

Chemoterapeutický režim (XP):

D1- D14 Kapecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. 5 -HT3 antagonista 1 amp + dexamethason 20 mg + D5W 100 ml MIV 20% Manitol 70 ml IV plné kapání, 30 minut před cisplatinou D2-D5 5-HT3 antagonista 1T QD D2-D3 Dexamethason 8 mg PO bid D4-D5 mg Dex Nabídka PO každé 3 týdny

Chemoterapeutický režim (XT):

D1- D14 Kapecitabin 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paklitaxel 80 mg/m2 + D5W 500 ml MIV během 3 hodin Před a po medikaci D1, D8 Solucortef 100 mg IV podat před Paclitaxel Avil 1A + D5W 50 ml MIV 30 minut před Taxolem Ranitidin 50 mg Paclitaxel IV + antagonista MIV301mLHT3 + D5W 50 ml MIV 30 minut před paklitaxelem Následuje 1 týden pauzy každé 3 týdny

3.3 Délka a termíny studie Očekává se, že trvání této studie bude 36 měsíců, přičemž nábor subjektů by měl začít v říjnu 2008. Skutečná celková délka studie nebo období náboru subjektů se mohou lišit.

3.4 Počet pacientů/přiřazení do léčebných skupin Celkem bude přijato 94 pacientů. Pacienti budou randomizováni do léčebné větve permutovanou metodou. Chemoterapie by měla být zahájena do 14 dnů po randomizaci.