罗格列酮和非诺贝特对脂质的附加作用 (RAFAEL) (RAFAEL)

2 型糖尿病 (DM) 患者的治疗包括通过饮食、运动、口服药物治疗或胰岛素降低高血糖症 (1)。 噻唑烷二酮 (TZD)，包括曲格列酮（已被 FDA 撤回）、罗格列酮和吡格列酮，通过增加肝脏 (2, 3) 和骨骼肌 (4,5) 中的胰岛素敏感性来纠正高血糖症。 尽管 TZD 改善了 2 型糖尿病受试者的血糖控制，但当将这些药物施用于非糖尿病受试者时，它们不会影响空腹血糖水平。 诺兰等人。 (6) 观察到每天两次服用曲格列酮 200 mg 对非糖尿病受试者的血浆葡萄糖水平没有影响。

在 2 型糖尿病受试者中使用 TZD 的临床试验观察到这些药物也对血浆脂质和脂蛋白浓度产生有利影响。 最近的一项研究比较了二甲双胍（850 毫克，每天一次或两次）或曲格列酮（200 毫克，每天一次或两次）与格列本脲（10 毫克，每天两次）对 2 型糖尿病患者血糖控制的疗效 (n=22) ), 据报道，经过 4 个月的治疗，二甲双胍并未引起低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白大小、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯或纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 的显着变化，但降低了 C 反应蛋白 (CRP) 33%。 有趣的是，曲格列酮增加了 LDL 的大小和平均 LDL-C 水平 (+10%)，但降低了甘油三酯 (-22%) 和 CRP (-60%) 浓度 (7)。 在 243 名 2 型糖尿病患者接受罗格列酮（4mg，每日两次）治疗八周后，平均 HDL-C 增加了 6%，TG 增加了 2%。 在 52% 的接受治疗的受试者中，LDL-C 浓度 (9%) 的增加伴随着小而密的 LDL 向大而活跃的 LDL 的转变。 LDL 大小的变化与甘油三酯的显着降低无关，这与一些研究报告形成对比，这些研究报告 LDL 大小的增加与血浆总和极低密度脂蛋白 (VLDL) 甘油三酯浓度的降低显着相关（8- 10).

TZDs 引起的血浆脂质和脂蛋白变化的机制尚不清楚。 这些药物可能通过改善胰岛素敏感性和血糖控制，或直接通过影响脂蛋白合成和/或分解代谢，间接改变血浆脂质和脂蛋白水平。

在 2 型糖尿病中，甘油三酯的肝脏合成增加，外周分解代谢减少。 引起高甘油三酯血症的主要代谢缺陷是外周对胰岛素作用不敏感，并伴有高胰岛素血症。 胰岛素不敏感性会抑制脂蛋白脂肪酶的合成和活性，从而损害富含甘油三酯的脂蛋白（VLDL 和乳糜微粒）的外周分解代谢 (11-12)。 由于肝细胞对胰岛素的作用仍然敏感，因此高胰岛素血症会抑制 β-氧化并分流进入肝脏的游离脂肪酸以合成甘油三酯。 因此，肝脏产生甘油三酯（即 VLDL) 增加，同时外周分解代谢受损。 结果是高甘油三酯血症与 HDL-C 浓度的相互降低。 通过降低胰岛素抵抗和血浆胰岛素水平，TZD 会降低肝脏甘油三酯的产生并增强甘油三酯的外周分解代谢，从而导致血浆减少和 HDL-C 水平的相互增加。

最近，人们认识到甘油三酯和 HDL-C 的循环水平受过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 活性的影响。 PPAR 构成核激素受体的超家族，是配体激活的转录因子。 当被激活时，它们会传输来自细胞内脂溶性因子的信号（例如 脂肪酸、激素、维生素）通过在特定反应元件处与 DNA 结合而与细胞核中的基因结合 (13)。 三种不同的 PPAR，称为 alpha、beta 和 gamma，在激活时通过控制基因表达来调节细胞内脂质和葡萄糖代谢 (14)。 具体而言，当 PPAR-alpha 被激活时，用于合成 ApoC-III、脂蛋白脂肪酶、ApoA-I 和 ApoA-II 的基因表达会受到影响。 ApoC-III 是外周脂蛋白脂肪酶的特异性抑制剂，与 ApoE 竞争 VLDL 表面的空间。 减少的 ApoC-III 量将导致 VLDL 颗粒上更多的 ApoE，因此，ApoE 介导的甘油三酯水解得到增强。 PPAR-alpha 的激活导致 ApoC-III 的产生减少，这反过来导致甘油三酯的清除增强。 PPAR-α 的激活也增加了脂蛋白脂肪酶的合成，从而增加了甘油三酯的分解代谢。 用于合成 ApoA-I 和 ApoA-II 的基因表达也因 PPAR-α 的激活而增强，导致 HDL 浓度增加。 纤维酸衍生物（吉非贝齐和非诺贝特）通过与 PPAR-α 核受体结合诱导其甘油三酯降低和 HDL-C 增强特性。

TZD 是 PPAR-γ 配体，可刺激 GLUT1 和 GLUT4（细胞葡萄糖转运蛋白）的基因表达，从而增加靶细胞的胰岛素敏感性 (15,16)。 三种 PPAR 受体具有一定程度的结构同源性。 因此，虽然 TZD 对 PPAR-gamma 具有高亲和力，但它们也可能与 PPAR-alpha 或 beta 的结合程度较低。 Saliel 和 Olefsky (17) 在细胞培养研究中确定曲格列酮可以激活所有三种 PPAR 核受体。 莱曼等人。 (18) 在体外观察到 TZD 是 PPAR-γ 的高亲和力配体，但也与 PPAR-α 结合（在很小程度上）。 结合 PPAR-α 将直接增强甘油三酯的分解代谢（即 降低 ApoC-III 血浆浓度和增加脂蛋白脂肪酶活性）并通过增强脂蛋白脂肪酶和 ApoA-I 和 ApoA-II 的表达来增加 HDL-C 血浆浓度。 因此，对血糖正常的非糖尿病个体服用 TZD 不应改变血浆葡萄糖浓度，但通过与 PPAR-α 结合，它会导致 ApoC-III 的血浆浓度降低，以及 ApoA-I 和 ApoA-II 的增加, 随后 HDL-C 升高和甘油三酯浓度降低。

在最近一项使用雄性 Sprague-Dawley 大鼠评估罗格列酮对脂质作用方式的动物研究中，监测了血清总胆固醇、游离胆固醇和 HDL 胆固醇浓度。 在给予罗格列酮的大鼠中，血清甘油三酯水平以剂量依赖性方式降低，在最高测试剂量 (5 mg/kg/d) 下降至对照大鼠水平的 50% 以下。 罗格列酮治疗后血清葡萄糖浓度没有变化，这与之前的研究一致，表明噻唑烷二酮类药物对血糖正常的非糖尿病大鼠没有降血糖作用。 (18)