Wpływ rozyglitazonu i fenofibratu na lipidy (RAFAEL) (RAFAEL)

Leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2 (DM) polega na zmniejszaniu hiperglikemii poprzez dietę, ćwiczenia fizyczne, leki doustne lub insulinę (1). Tiazolidynodiony (TZD), do których należą troglitazon (wycofany przez FDA), rozyglitazon i pioglitazon, korygują hiperglikemię poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę zarówno w wątrobie (2, 3), jak iw mięśniach szkieletowych (4,5). Chociaż TZD poprawiają kontrolę glikemii u osób z cukrzycą typu 2, to podawane osobom bez cukrzycy nie wpływają na stężenie glukozy w osoczu na czczo. Nolana i in. (6) zaobserwowali brak wpływu na poziomy glukozy w osoczu osób bez cukrzycy leczonych troglitazonem w dawce 200 mg dwa razy dziennie.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem TZD u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano, że leki te również korzystnie wpływają na stężenie lipidów i lipoprotein w osoczu. Niedawne badanie porównujące skuteczność dodania metforminy (850 mg raz lub dwa razy na dobę) lub troglitazonu (200 mg raz lub dwa razy na dobę) do gliburydu (10 mg dwa razy na dobę) w kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=22 ) podali, że po 4 miesiącach leczenia metformina nie indukowała istotnych zmian LDL-C, wielkości LDL, HDL-C, triglicerydów ani inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1), ale obniżyła poziom białka C-reaktywnego (CRP) o 33%. Co ciekawe, troglitazon zwiększył wielkość LDL i średni poziom LDL-C (+10%), ale obniżył stężenie triglicerydów (-22%) i CRP (-60%) (7). Po ośmiu tygodniach leczenia rozyglitazonem (4 mg dwa razy na dobę) u 243 pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenie HDL-C wzrosło o 6%, a TG o 2%. Wzrostowi stężenia LDL-C (9%) towarzyszyło przesunięcie małych, gęstych LDL do dużych, pływających LDL u 52% leczonych. Zmiana wielkości LDL wystąpiła niezależnie od znacznego zmniejszenia stężenia trójglicerydów, co kontrastuje z kilkoma badaniami wykazującymi, że zwiększenie wielkości LDL jest istotnie skorelowane ze zmniejszeniem stężenia w osoczu lipoprotein całkowitych i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) Triglicerydów (8- 10).

Mechanizm zaangażowany w zmiany lipidów i lipoprotein w osoczu indukowane przez TZD pozostaje niejasny. Możliwe, że leki te pośrednio zmieniają poziomy lipidów i lipoprotein w osoczu, pośrednio poprzez poprawę wrażliwości na insulinę i kontrolę glikemii lub bezpośrednio poprzez wpływ na syntezę lipoprotein i (lub) katabolizm.

W cukrzycy typu 2 synteza triglicerydów w wątrobie jest zwiększona, a katabolizm obwodowy jest zmniejszony. Podstawowym defektem metabolicznym powodującym hipertrójglicerydemię jest obwodowa niewrażliwość na działanie insuliny, której towarzyszy hiperinsulinemia. Niewrażliwość na insulinę hamuje syntezę i aktywność lipazy lipoproteinowej, aw konsekwencji upośledza obwodowy katabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy (VLDL i chylomikrony) (11-12). Ponieważ hepatocyty pozostają wrażliwe na działanie insuliny, hiperinsulinemia hamuje beta-oksydację i przepuszcza wolne kwasy tłuszczowe wchodzące do wątroby do syntezy trójglicerydów. Dlatego wątrobowa produkcja trójglicerydów (tj. VLDL) jest zwiększona w tym samym czasie, gdy katabolizm obwodowy jest osłabiony. Rezultatem jest hipertriglicerydemia z odwrotnym spadkiem stężenia HDL-C. Zmniejszając oporność na insulinę i poziom insuliny w osoczu, TZD zmniejszają wytwarzanie triglicerydów w wątrobie i zwiększają obwodowy katabolizm triglicerydów, powodując zmniejszenie stężenia HDL-C w osoczu i wzajemny wzrost.

Ostatnio zauważono, że na poziom trójglicerydów i HDL-C w krążeniu ma wpływ aktywność receptorów aktywujących proliferację peroksysomów (PPAR). PPAR stanowią nadrodzinę jądrowych receptorów hormonalnych i są aktywowanymi ligandami czynnikami transkrypcyjnymi. Po aktywacji przekazują sygnały od wewnątrzkomórkowych czynników rozpuszczalnych w tłuszczach (np. kwasy tłuszczowe, hormony, witaminy) z genami w jądrze poprzez wiązanie się z DNA w określonych elementach odpowiedzi (13). Trzy różne PPAR, określane jako alfa, beta i gamma, modulują wewnątrzkomórkowy metabolizm lipidów i glukozy poprzez kontrolowanie ekspresji genów po aktywacji (14). W szczególności aktywacja PPAR-alfa wpływa na ekspresję genów do syntezy ApoC-III, lipazy lipoproteinowej, ApoA-I i ApoA-II. ApoC-III jest swoistym inhibitorem obwodowej lipazy lipoproteinowej i konkuruje z ApoE o miejsce na powierzchni VLDL. Zmniejszone ilości ApoC-III spowodują większą reprezentację ApoE na cząstce VLDL, aw konsekwencji nasilona zostanie hydroliza triglicerydów, w której pośredniczy ApoE. Aktywacja PPAR-alfa prowadzi do zmniejszenia produkcji ApoC-III, co z kolei skutkuje zwiększonym klirensem trójglicerydów. Aktywacja PPAR-alfa zwiększa również syntezę lipazy lipoproteinowej, która zwiększa katabolizm trójglicerydów. Ekspresja genów do syntezy ApoA-I i ApoA-II jest również wzmocniona przez aktywację PPAR-alfa, co skutkuje wzrostem stężenia HDL. Pochodne kwasu fibrynowego (gemfibrozyl i fenofibrat) indukują swoje właściwości obniżania trójglicerydów i zwiększania stężenia HDL-C poprzez wiązanie się z receptorem jądrowym PPAR-alfa.

TZD to ligandy PPAR-gamma, które stymulują ekspresję genów GLUT1 i GLUT4 (komórkowe białka transportujące glukozę), prowadząc do zwiększonej wrażliwości na insulinę w komórkach docelowych (15,16). Trzy receptory PPAR posiadają pewien stopień homologii strukturalnej. Dlatego, chociaż TZD mają wysokie powinowactwo do PPAR-gamma, mogą również wiązać się w mniejszym stopniu z PPAR-alfa lub beta. Saliel i Olefsky (17) ustalili w badaniach na hodowlach komórkowych, że troglitazon może aktywować wszystkie trzy receptory jądrowe PPAR. Lehmanna i in. (18) zaobserwowali in vitro, że TZD są ligandami o wysokim powinowactwie do PPAR-gamma, ale wiążą się również z PPAR-alfa (w małym stopniu). Wiązanie PPAR-alfa bezpośrednio wzmocniłoby katabolizm triglicerydów (tj. zmniejszone stężenie ApoC-III w osoczu i zwiększona aktywność lipazy lipoproteinowej) oraz zwiększenie stężenia HDL-C w osoczu poprzez zwiększenie ekspresji lipazy lipoproteinowej oraz ApoA-I i ApoA-II. Dlatego podawanie TZD osobom bez cukrzycy z normoglikemią nie powinno zmieniać stężenia glukozy w osoczu, ale poprzez wiązanie z PPAR-alfa powodowałoby zmniejszenie stężenia ApoC-III w osoczu i zwiększenie ApoA-I i ApoA-II , z późniejszym wzrostem stężenia HDL-C i zmniejszeniem stężenia triglicerydów.

W niedawnym badaniu na zwierzętach oceniającym sposób działania rozyglitazonu na lipidy z udziałem samców szczurów rasy Sprague-Dawley monitorowano stężenie cholesterolu całkowitego, wolnego i HDL w surowicy. U szczurów, którym podawano rozyglitazon, stężenie trójglicerydów w surowicy zmniejszało się w sposób zależny od dawki, spadając do mniej niż 50% wartości obserwowanych u szczurów kontrolnych przy najwyższej badanej dawce (5 mg/kg mc./dobę). Stężenia glukozy w surowicy nie zmieniły się po leczeniu rozyglitazonem, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi, że tiazolidynodiony nie wywierają działania hipoglikemizującego u szczurów z normoglikemią i bez cukrzycy. (18)