Rosiglitazon a fenofibrát aditivní účinky na lipidy (RAFAEL) (RAFAEL)

Léčba pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM) spočívá ve snížení hyperglykémie dietou, cvičením, perorální medikamentózní terapií nebo inzulinem (1). Thiazolidindion (TZD), mezi které patří troglitazon (stažen FDA), rosiglitazon a pioglitazon, korigují hyperglykémii zvýšením citlivosti na inzulín jak v játrech (2, 3), tak v kosterních svalech (4, 5). Ačkoli TZD zlepšují glykemickou kontrolu u subjektů s diabetem 2. typu, když jsou tyto látky podávány nediabetickým subjektům, neovlivňují hladiny glukózy v plazmě nalačno. Nolan a kol. (6) nepozorovali žádný účinek na hladiny glukózy v plazmě nediabetických subjektů léčených troglitazonem 200 mg dvakrát denně.

Klinické studie používající TZD u pacientů s diabetem 2. typu pozorovaly, že tato činidla také příznivě ovlivňují koncentrace lipidů a lipoproteinů v plazmě. Nedávná studie porovnávající účinnost přidání metforminu (850 mg, jednou nebo dvakrát denně) nebo troglitazonu (200 mg, jednou nebo dvakrát denně) ke Glyburidu (10 mg, dvakrát denně) na kontrolu glykémie u pacientů s diabetem 2. typu (n=22 ), uvedli, že po 4 měsících léčby metformin neindukoval významné změny v LDL-C, velikosti LDL, HDL-C, triglyceridech nebo inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1), ale snížil C-reaktivní protein (CRP) o 33 %. Je zajímavé, že troglitazon zvýšil velikost LDL a průměrnou hladinu LDL-C (+10 %), ale snížil koncentrace triglyceridů (-22 %) a CRP (-60 %) (7). Po osmi týdnech léčby rosiglitazonem (4 mg, dvakrát denně) u 243 pacientů s diabetem 2. typu se průměrný HDL-C zvýšil o 6 % a TG o 2 %. Zvýšení koncentrace LDL-C (9 %) bylo u 52 % léčených subjektů doprovázeno posunem malých, hustých LDL na velké, vznášející se LDL. K posunu ve velikosti LDL došlo nezávisle na významném snížení triglyceridů, což je v kontrastu s několika studiemi, které uvádějí, že zvýšení velikosti LDL významně koreluje se snížením plazmatických koncentrací celkových a velmi nízkohustotních lipoproteinů (VLDL) triglyceridů (8- 10).

Mechanismus zapojený do změn plazmatických lipidů a lipoproteinů vyvolaných TZD zůstává nejasný. Je možné, že tato činidla nepřímo mění hladiny lipidů a lipoproteinů v plazmě nepřímo zlepšením citlivosti na inzulín a glykemickou kontrolou nebo přímo ovlivněním syntézy a/nebo katabolismu lipoproteinů.

U diabetes mellitus 2. typu je zvýšená jaterní syntéza triglyceridů a snížen periferní katabolismus. Primárním metabolickým defektem způsobujícím hypertriglyceridémii je periferní necitlivost na působení inzulínu, doprovázená hyperinzulinémií. Inzulinová necitlivost inhibuje syntézu a aktivitu lipoproteinové lipázy a následně zhoršuje periferní katabolismus lipoproteinů bohatých na triglyceridy (VLDL a Chylomikrony) (11-12). Protože hepatocyty zůstávají citlivé na působení inzulínu, hyperinzulinémie potlačuje beta-oxidaci a odvádí volné mastné kyseliny vstupující do jater do syntézy triglyceridů. Proto produkce triglyceridů v játrech (tj. VLDL) se zvyšuje a současně je narušen periferní katabolismus. Výsledkem je hypertriglyceridémie s recipročním poklesem koncentrace HDL-C. Snížením inzulínové rezistence a hladin inzulínu v plazmě by TZD snížily produkci triglyceridů v játrech a zvýšily by periferní katabolismus triglyceridů, což by mělo za následek snížení plazmy a reciproční zvýšení hladiny HDL-C.

Nedávno bylo zjištěno, že cirkulující hladiny triglyceridů a HDL-C jsou ovlivněny aktivitami receptorů aktivátoru peroxisomových proliferátorů (PPAR). PPAR tvoří superrodinu jaderných hormonálních receptorů a jsou ligandem aktivovanými transkripčními faktory. Když jsou aktivovány, přenášejí signály z intracelulárních faktorů rozpustných v tucích (např. mastných kyselin, hormonů, vitamínů) na geny v jádře vazbou na DNA při specifických reakčních prvcích (13). Tři odlišné PPAR, označované jako alfa, beta a gama modulují intracelulární metabolismus lipidů a glukózy prostřednictvím kontroly genové exprese, když jsou aktivovány (14). Konkrétně, když je aktivován PPAR-alfa, je ovlivněna genová exprese pro syntézu ApoC-III, lipoproteinové lipázy, ApoA-I a ApoA-II. ApoC-III je specifický inhibitor periferní lipoproteinové lipázy a soutěží s ApoE o prostor na povrchu VLDL. Snížená množství ApoC-III povedou k většímu zastoupení ApoE na částici VLDL a v důsledku toho se zvýší ApoE zprostředkovaná hydrolýza triglyceridů. Aktivace PPAR-alfa vede ke snížení produkce ApoC-III, což následně vede ke zvýšené clearance triglyceridů. Aktivace PPAR-alfa také zvyšuje syntézu lipoproteinové lipázy, která zvyšuje katabolismus triglyceridů. Genová exprese pro syntézu ApoA-I a ApoA-II je také zvýšena aktivací PPAR-alfa, což vede ke zvýšení koncentrace HDL. Deriváty kyseliny fibrové (Gemfibrozil a Fenofibrát) indukují jejich vlastnosti snižující hladinu triglyceridů a zvyšující HDL-C vazbou na jaderný receptor PPAR-alfa.

TZD jsou PPAR-gama ligandy, které stimulují genovou expresi GLUT1 a GLUT4 (buněčné glukózové transportní proteiny), což vede ke zvýšené inzulínové senzitivitě v cílových buňkách (15,16). Tyto tři PPAR receptory mají určitý stupeň strukturální homologie. Proto, zatímco TZD mají vysokou afinitu k PPAR-gama, mohou se také v menší míře vázat na PPAR-alfa nebo beta. Saliel a Olefsky (17) ve studiích na buněčných kulturách zjistili, že troglitazon může aktivovat všechny tři jaderné receptory PPAR. Lehmann a kol. (18) pozorovali in vitro, že TZD jsou vysoce afinitní ligandy pro PPAR-gama, ale také se vážou na PPAR-alfa (v malé míře). Vazba PPAR-alfa by přímo zvýšila katabolismus triglyceridů (tj. snížení plazmatických koncentrací ApoC-III a zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy) a zvýšení koncentrace HDL-C v plazmě prostřednictvím zvýšení exprese lipoproteinové lipázy a ApoA-I a ApoA-II. Podání TZD nediabetickým normoglykemickým jedincům by tedy nemělo změnit koncentraci glukózy v plazmě, ale vazbou na PPAR-alfa by vedlo ke snížení plazmatické koncentrace ApoC-III a zvýšení ApoA-I a ApoA-II s následným vzestupem HDL-C a snížením koncentrace triglyceridů.

V nedávné studii na zvířatech hodnotící způsob působení rosiglitazonu na lipidy za použití samců potkanů ​​Sprague-Dawley byly sledovány koncentrace celkového, volného a HDL cholesterolu v séru. U potkanů, kterým byl podáván rosiglitazon, se hladiny triglyceridů v séru snižovaly v závislosti na dávce a klesly na méně než 50 % hodnot u kontrolních potkanů ​​při nejvyšší testované dávce (5 mg/kg/den). Koncentrace glukózy v séru se po léčbě rosiglitazonem nezměnily, což je v souladu s předchozími studiemi, které ukazují, že thiazolidindiony nevykazují hypoglykemický účinek u normoglykemických nediabetických potkanů. (18)