Rosiglitazon og fenofibrat additiv virkning på lipider (RAFAEL) (RAFAEL)

Behandling af patienter med type 2-diabetes mellitus (DM) består i at reducere hyperglykæmi gennem diæt, motion, oral medicinbehandling eller insulin (1). Thiazolidinedion (TZD'er), som omfatter Troglitazon (trukket tilbage af FDA), Rosiglitazon og Pioglitazon, korrigerer hyperglykæmi ved at øge insulinfølsomheden i både leveren (2, 3) og skeletmuskulaturen (4,5). Selvom TZD'er forbedrer den glykæmiske kontrol hos type 2-diabetikere, påvirker de ikke fastende plasmaglukoseniveauer, når disse midler administreres til ikke-diabetikere. Nolan et al. (6) observerede ingen effekt på plasmaglucoseniveauerne hos ikke-diabetikere behandlet med Troglitazon 200 mg to gange dagligt.

Kliniske forsøg med TZD'er hos type 2-diabetikere har observeret, at disse midler også har en positiv indvirkning på plasmalipid- og lipoproteinkoncentrationer. En nylig undersøgelse, der sammenligner effekten af ​​at tilføje Metformin (850 mg, én eller to gange dagligt) eller Troglitazon (200 mg, én eller to gange dagligt) med Glyburide (10 mg, to gange dagligt) på glykæmisk kontrol hos type 2-diabetespatienter (n=22 ), rapporterede, at Metformin efter 4 måneders behandling ikke inducerede signifikante ændringer i LDL-C, LDL-størrelse, HDL-C, Triglycerider eller Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), men nedsatte C-reaktivt protein (CRP) med 33 pct. Interessant nok øgede Troglitazon størrelsen af ​​LDL og det gennemsnitlige LDL-C-niveau (+10%), men reducerede triglycerid- (-22%) og CRP-koncentrationer (-60%) (7). Efter otte ugers behandling med Rosiglitazon (4 mg, to gange dagligt) hos 243 type 2-diabetespatienter steg den gennemsnitlige HDL-C med 6 % og TG med 2 %. Stigningen i LDL-C-koncentrationen (9%) blev ledsaget af et skift i lille, tæt LDL til stor, flydende LDL hos 52% af de behandlede forsøgspersoner. Skiftet i LDL-størrelse skete uafhængigt af en signifikant triglycerid-reduktion, hvilket er i modsætning til adskillige undersøgelser, der rapporterer, at stigninger i LDL-størrelse er signifikant korreleret med et fald i plasmakoncentrationerne af totale og meget lavdensitetslipoproteiner (VLDL) triglycerider (8- 10).

Mekanismen involveret i plasmalipid- og lipoproteinændringerne induceret af TZD'er forbliver uklar. Det er muligt, at disse midler indirekte ændrer plasmalipid- og lipoproteinniveauer indirekte ved at forbedre insulinfølsomhed og glykæmisk kontrol eller direkte ved at påvirke lipoproteinsyntese og/eller katabolisme.

Ved type 2-diabetes mellitus er hepatisk syntese af triglycerider øget, og perifer katabolisme er nedsat. Den primære metaboliske defekt, der forårsager hypertriglyceridæmi, er perifer ufølsomhed over for virkningen af ​​insulin, ledsaget af hyperinsulinemi. Insulinufølsomheden hæmmer syntesen og aktiviteten af ​​lipoproteinlipase og forringer følgelig perifer katabolisme af triglyceridrige lipoproteiner (VLDL og Chylomikroner) (11-12). Da hepatocytter forbliver følsomme over for insulins virkning, undertrykker hyperinsulinemien beta-oxidation og shunter frie fedtsyrer ind i leveren til syntesen af ​​triglycerider. Derfor lever produktionen af ​​triglycerider (dvs. VLDL) øges samtidig med, at perifer katabolisme svækkes. Resultatet er hypertriglyceridæmi med et gensidigt fald i HDL-C-koncentration. Ved at reducere insulinresistens og plasmainsulinniveauer ville TZD'er mindske hepatisk triglyceridproduktion og øge perifer katabolisme af triglycerider, hvilket resulterer i plasmareduktion og en gensidig stigning i HDL-C-niveauet.

For nylig er det blevet erkendt, at cirkulerende niveauer af triglycerid og HDL-C er påvirket af aktiviteterne af Peroxisome Proliferator Activator Receptors (PPAR'er). PPAR'er udgør en superfamilie af nukleare hormonreceptorer og er ligandaktiverede transkriptionsfaktorer. Når de aktiveres, transmitterer de signaler fra intracellulære lipidopløselige faktorer (f. fedtsyrer, hormoner, vitaminer) til gener i kernen ved at binde sig til DNA ved specifikke responselementer (13). Tre forskellige PPAR'er, benævnt alfa-, beta- og gammamodulerer intracellulær lipid- og glucosemetabolisme ved at kontrollere genekspression, når de aktiveres (14). Specifikt når PPAR-alpha er aktiveret, påvirkes genekspression for syntesen af ​​ApoC-III, lipoproteinlipase, ApoA-I og ApoA-II. ApoC-III er en specifik hæmmer af perifer lipoproteinlipase og konkurrerer med ApoE om plads på overfladen af ​​VLDL. Reducerede mængder af ApoC-III vil resultere i en større repræsentation af ApoE på VLDL-partiklen, og som en konsekvens forstærkes den ApoE-medierede hydrolyse af triglycerider. Aktivering af PPAR-alfa fører til nedsat produktion af ApoC-III, hvilket igen resulterer i øget clearance af triglycerider. Aktivering af PPAR-alfa øger også syntesen af ​​lipoproteinlipase, hvilket øger triglyceridkatabolismen. Genekspression for syntesen af ​​ApoA-I og ApoA-II forstærkes også ved aktivering af PPAR-alfa, hvilket resulterer i stigning i HDL-koncentration. Fibrinsyrederivater (Gemfibrozil og Fenofibrate) inducerer deres triglycerid-sænkende og HDL-C-forøgende egenskaber ved at binde til PPAR-alpha nuklear receptoren.

TZD'er er PPAR-gamma-ligander, der stimulerer genekspressionen af ​​GLUT1 og GLUT4 (cellulære glukosetransportproteiner), hvilket fører til øget insulinfølsomhed i målcellerne (15,16). De tre PPAR-receptorer har en vis grad af strukturel homologi. Mens TZD'er har høj affinitet til PPAR-gamma, kan de derfor også binde i mindre grad til PPAR-alfa eller beta. Saliel og Olefsky (17) har i cellekulturundersøgelser fastslået, at Troglitazon kan aktivere alle tre PPAR-nukleare receptorer. Lehmann et al. (18) observerede in vitro, at TZD'er er højaffinitetsligander for PPAR-gamma, men også binder til PPAR-alfa (i en lille grad). Binding af PPAR-alfa ville direkte øge katabolismen af ​​triglycerider (dvs. reducerede ApoC-III-plasmakoncentrationer og øget lipoproteinlipaseaktivitet) og øge HDL-C-plasmakoncentrationen ved at øge ekspressionen af ​​lipoproteinlipase og ApoA-I og ApoA-II. Derfor bør administration af TZD'er til ikke-diabetiske normoglykæmiske individer ikke ændre plasmaglucosekoncentrationerne, men ved binding til PPAR-alfa vil det resultere i et fald i plasmakoncentrationen af ​​ApoC-III og en stigning i ApoA-I og ApoA-II med en efterfølgende stigning i HDL-C og reduktion i triglyceridkoncentration.

I et nyligt dyreforsøg, der vurderede Rosiglitazons virkningsmekanisme på lipider ved brug af Sprague-Dawley hanrotter, blev serum total-, fri- og HDL-kolesterolkoncentrationer overvåget. Hos rotter, der fik Rosiglitazon, faldt serumtriglyceridniveauerne på en dosisafhængig måde og faldt til mindre end 50 % af niveauet for kontrolrotterne ved den højeste testede dosis (5 mg/kg/d). Serumglukosekoncentrationerne ændrede sig ikke efter Rosiglitazon-behandling, hvilket er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viser, at thiazolidindioner ikke udøver en hypoglykæmisk virkning hos den normoglykæmiske, ikke-diabetiske rotte. (18)