지질에 대한 Rosiglitazone 및 Fenofibrate 첨가제 효과(RAFAEL) (RAFAEL)

제2형 당뇨병(DM) 환자의 치료는 식이요법, 운동, 경구 약물 요법 또는 인슐린을 통해 고혈당증을 줄이는 것으로 구성됩니다(1). Troglitazone(FDA에서 철회), Rosiglitazone 및 Pioglitazone을 포함하는 Thiazolidinedione(TZD)은 간(2, 3)과 골격근(4,5) 모두에서 인슐린 감수성을 증가시켜 고혈당증을 교정합니다. TZD는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선하지만, 이러한 제제를 비당뇨 환자에게 투여하면 공복 혈장 포도당 수치에 영향을 미치지 않습니다. Nolan et al. (6) 트로글리타존 200 mg을 1일 2회 투여한 비당뇨병 피험자의 혈장 포도당 수치에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었습니다.

제2형 당뇨병 환자에서 TZD를 사용한 임상 시험에서 이러한 제제가 혈장 지질 및 지단백 농도에도 유리하게 영향을 미치는 것으로 관찰되었습니다. 제2형 당뇨병 환자(n=22)의 혈당 조절에 대한 글리부리드(10mg, 1일 2회)에 메트포르민(850mg, 1일 1~2회) 또는 트로글리타존(200mg, 1일 1~2회)을 추가하는 효능을 비교한 최근 연구 ), 치료 4개월 후 메트포르민은 LDL-C, LDL 크기, HDL-C, 트리글리세리드 또는 PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1)에서 유의한 변화를 유도하지 않았지만 C-반응성 단백질(CRP)을 감소시켰다고 보고했습니다. 33%. 흥미롭게도 Troglitazone은 LDL의 크기와 평균 LDL-C 수준(+10%)을 증가시켰지만 Triglyceride(-22%) 및 CRP(-60%) 농도를 감소시켰습니다(7). 제2형 당뇨병 환자 243명에게 Rosiglitazone(4mg, 1일 2회)을 8주간 투여한 후 평균 HDL-C는 6%, TG는 2% 증가했습니다. LDL-C 농도(9%)의 증가는 치료받은 피험자의 52%에서 작고 밀도가 높은 LDL에서 크고 부력이 있는 LDL로의 이동을 동반했습니다. LDL 크기의 변화는 상당한 트리글리세라이드 감소와 무관하게 발생했으며, 이는 LDL 크기의 증가가 총 및 초저밀도 지단백(VLDL) 트리글리세라이드(8- 10).

TZD에 의해 유도된 혈장 지질 및 지단백질 변화와 관련된 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 이러한 제제는 인슐린 감수성과 혈당 조절을 개선함으로써 간접적으로 또는 지단백질 합성 및/또는 이화작용에 직접적으로 영향을 미침으로써 혈장 지질 및 지단백질 수준을 간접적으로 변경할 수 있습니다.

제2형 진성 당뇨병에서는 트리글리세리드의 간 합성이 증가하고 말초 이화 작용이 감소합니다. 고중성지방혈증을 일으키는 일차적인 대사 결함은 고인슐린혈증을 수반하는 인슐린 작용에 대한 말초의 무감각성입니다. 인슐린 불감성은 지질단백질 리파아제의 합성과 활성을 억제하고 결과적으로 트리글리세라이드가 풍부한 지단백질(VLDL 및 킬로미크론)의 말초 이화작용을 손상시킵니다(11-12). 간세포는 여전히 인슐린 작용에 민감하기 때문에 고인슐린혈증은 베타 산화를 억제하고 간으로 들어가는 유리 지방산을 중성지방 합성으로 우회시킵니다. 따라서, 트리글리세리드(즉, VLDL)은 말초 이화작용이 손상되는 동시에 증가합니다. 그 결과 HDL-C 농도가 감소하는 고중성지방혈증이 발생합니다. TZD는 인슐린 저항성과 혈장 인슐린 수치를 줄임으로써 간 트리글리세리드 생성을 감소시키고 트리글리세리드의 말초 이화 작용을 강화하여 혈장 감소와 HDL-C 수치의 상호 증가를 초래합니다.

최근에는 트리글리세리드와 HDL-C의 순환 수준이 PPAR(Peroxisome Proliferator Activator Receptor)의 활동에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있습니다. PPAR은 핵 호르몬 수용체의 수퍼 패밀리를 구성하며 리간드 활성화 전사 인자입니다. 활성화되면 세포 내 지용성 인자(예: 특정 반응 요소(13)에서 DNA에 결합하여 핵의 유전자에 지방산, 호르몬, 비타민). 알파, 베타 및 감마라고 하는 세 가지 별개의 PPAR은 활성화될 때 유전자 발현을 제어하여 세포 내 지질 및 포도당 대사를 조절합니다(14). 특히 PPAR-알파가 활성화되면 ApoC-III, 지단백질 리파아제, ApoA-I 및 ApoA-II의 합성을 위한 유전자 발현이 영향을 받습니다. ApoC-III는 말초 지질단백질 리파아제의 특정 억제제이며 VLDL 표면의 공간을 놓고 ApoE와 경쟁합니다. 감소된 양의 ApoC-III는 VLDL 입자에서 ApoE의 더 큰 표현을 야기할 것이고, 그 결과 트리글리세리드의 ApoE 매개 가수분해가 향상됩니다. PPAR-알파의 활성화는 ApoC-III의 생성을 감소시켜 결과적으로 트리글리세리드의 청소율을 향상시킵니다. PPAR-알파의 활성화는 또한 트리글리세리드 이화작용을 증가시키는 지단백 리파아제의 합성을 증가시킵니다. ApoA-I 및 ApoA-II 합성을 위한 유전자 발현도 PPAR-알파의 활성화에 의해 강화되어 HDL 농도가 증가합니다. 피브릭산 유도체(Gemfibrozil 및 Fenofibrate)는 PPAR-알파 핵 수용체에 결합하여 트리글리세라이드 저하 및 HDL-C 증가 특성을 유도합니다.

TZD는 GLUT1 및 GLUT4(세포 포도당 수송 단백질)의 유전자 발현을 자극하여 표적 세포에서 인슐린 감수성을 증가시키는 PPAR-감마 리간드입니다(15,16). 3개의 PPAR 수용체는 어느 정도의 구조적 상동성을 갖는다. 따라서 TZD는 PPAR-감마에 높은 친화력을 갖지만 PPAR-알파 또는 베타에는 약한 정도로 결합할 수도 있습니다. Saliel과 Olefsky(17)는 세포 배양 연구에서 Troglitazone이 세 가지 PPAR 핵 수용체 모두를 활성화할 수 있다고 결정했습니다. Lehmann et al. (18) TZD가 PPAR-감마에 대한 고친화성 리간드이지만 PPAR-알파에도 약간 결합한다는 것을 시험관 내에서 관찰했습니다. 결합 PPAR-알파는 트리글리세리드(즉, 감소된 ApoC-III 혈장 농도 및 증가된 지질단백질 리파아제 활성) 및 지질단백질 리파아제 및 ApoA-I 및 ApoA-II의 발현 강화를 통해 HDL-C 혈장 농도를 증가시킵니다. 따라서 비당뇨 정상혈당 환자에게 TZD를 투여하면 혈장 포도당 농도가 변하지 않지만 PPAR-alpha에 결합하여 혈장 ApoC-III 농도가 감소하고 ApoA-I 및 ApoA-II가 증가합니다. , HDL-C의 후속 상승 및 트리글리세리드 농도의 감소.

수컷 Sprague-Dawley 쥐를 사용하여 지질에 대한 Rosiglitazone의 작용 방식을 평가하는 최근 동물 연구에서 혈청 총, 유리 및 HDL 콜레스테롤 농도를 모니터링했습니다. Rosiglitazone을 투여한 쥐에서 혈청 트리글리세리드 수치는 용량 의존적으로 감소하여 시험된 최고 용량(5 mg/kg/d)에서 대조군 쥐의 50% 미만으로 떨어졌습니다. Rosiglitazone 치료 후 혈청 포도당 농도는 변하지 않았으며, 이는 티아졸리딘디온이 정상혈당, 비당뇨병 쥐에서 저혈당 작용을 발휘하지 않는다는 이전 연구와 일치합니다. (18)