Effets additifs de la rosiglitazone et du fénofibrate sur les lipides (RAFAEL) (RAFAEL)

Le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 2 (DM) consiste à réduire l'hyperglycémie par l'alimentation, l'exercice, la thérapie médicamenteuse orale ou l'insuline (1). Les thiazolidinediones (TZD), qui comprennent la troglitazone (retirée par la FDA), la rosiglitazone et la pioglitazone, corrigent l'hyperglycémie en augmentant la sensibilité à l'insuline dans le foie (2, 3) et les muscles squelettiques (4,5). Bien que les TZD améliorent le contrôle glycémique chez les sujets diabétiques de type 2, lorsque ces agents sont administrés à des sujets non diabétiques, ils n'affectent pas les niveaux de glucose plasmatique à jeun. Nolan et al. (6) n'ont observé aucun effet sur les taux plasmatiques de glucose de sujets non diabétiques traités avec la troglitazone 200 mg deux fois par jour.

Des essais cliniques utilisant des TZD chez des sujets diabétiques de type 2 ont observé que ces agents ont également un impact favorable sur les concentrations plasmatiques de lipides et de lipoprotéines. Une étude récente comparant l'efficacité de l'ajout de metformine (850 mg, une ou deux fois par jour) ou de troglitazone (200 mg, une ou deux fois par jour) au glyburide (10 mg, deux fois par jour) sur le contrôle glycémique chez des patients diabétiques de type 2 (n = 22 ), ont rapporté qu'après 4 mois de traitement, la metformine n'induisait pas de modifications significatives du LDL-C, de la taille des LDL, du HDL-C, des triglycérides ou de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1), mais une diminution de la protéine C-réactive (CRP) de 33 %. Fait intéressant, la troglitazone a augmenté la taille des LDL et le taux moyen de LDL-C (+10 %), mais a diminué les concentrations de triglycérides (-22 %) et de CRP (-60 %) (7). Après huit semaines de traitement par Rosiglitazone (4 mg, deux fois par jour) chez 243 patients diabétiques de type 2, le HDL-C moyen a augmenté de 6 % et les TG de 2 %. L'augmentation de la concentration de LDL-C (9 %) s'est accompagnée d'un déplacement des petits LDL denses vers les gros LDL flottants chez 52 % des sujets traités. Le changement de la taille des LDL s'est produit indépendamment d'une réduction significative des triglycérides, ce qui contraste avec plusieurs études rapportant que les augmentations de la taille des LDL sont significativement corrélées à une diminution des concentrations plasmatiques de lipoprotéines totales et de très basse densité (VLDL) Triglycérides (8- dix).

Le mécanisme impliqué dans les modifications plasmatiques des lipides et des lipoprotéines induites par les TZD reste incertain. Il est possible que ces agents modifient indirectement les taux plasmatiques de lipides et de lipoprotéines, indirectement en améliorant la sensibilité à l'insuline et le contrôle glycémique, ou directement en influençant la synthèse et/ou le catabolisme des lipoprotéines.

Dans le diabète sucré de type 2, la synthèse hépatique des triglycérides est augmentée et le catabolisme périphérique est diminué. Le principal défaut métabolique à l'origine de l'hypertriglycéridémie est l'insensibilité périphérique à l'action de l'insuline, accompagnée d'une hyperinsulinémie. L'insensibilité à l'insuline inhibe la synthèse et l'activité de la lipoprotéine lipase et par conséquent altère le catabolisme périphérique des lipoprotéines riches en triglycérides (VLDL et Chylomicrons) (11-12). Les hépatocytes restant sensibles à l'action de l'insuline, l'hyperinsulinémie supprime la bêta-oxydation et détourne les acides gras libres entrant dans le foie vers la synthèse des triglycérides. Par conséquent, la production hépatique de triglycérides (c'est-à-dire VLDL) est augmenté en même temps que le catabolisme périphérique est altéré. Le résultat est une hypertriglycéridémie avec une diminution réciproque de la concentration de HDL-C. En réduisant la résistance à l'insuline et les taux plasmatiques d'insuline, les TZD diminueraient la production hépatique de triglycérides et amélioreraient le catabolisme périphérique des triglycérides, entraînant une réduction plasmatique et une augmentation réciproque du taux de HDL-C.

Récemment, il a été reconnu que les taux circulants de triglycérides et de HDL-C sont influencés par les activités des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes (PPAR). Les PPAR constituent une super famille de récepteurs hormonaux nucléaires et sont des facteurs de transcription activés par des ligands. Lorsqu'ils sont activés, ils transmettent des signaux provenant de facteurs liposolubles intracellulaires (par ex. acides gras, hormones, vitamines) aux gènes du noyau en se liant à l'ADN au niveau d'éléments de réponse spécifiques (13). Trois PPAR distincts, appelés alpha, bêta et gamma, modulent le métabolisme intracellulaire des lipides et du glucose en contrôlant l'expression des gènes lorsqu'ils sont activés (14). Plus précisément, lorsque PPAR-alpha est activé, l'expression des gènes pour la synthèse de l'ApoC-III, de la lipoprotéine lipase, de l'ApoA-I et de l'ApoA-II est affectée. L'ApoC-III est un inhibiteur spécifique de la lipoprotéine lipase périphérique et entre en compétition avec l'ApoE pour l'espace à la surface des VLDL. Des quantités réduites d'ApoC-III entraîneront une plus grande représentation d'ApoE sur la particule de VLDL et, par conséquent, l'hydrolyse médiée par l'ApoE des triglycérides est améliorée. L'activation de PPAR-alpha entraîne une diminution de la production d'ApoC-III, qui à son tour entraîne une meilleure clairance des triglycérides. L'activation de PPAR-alpha augmente également la synthèse de la lipoprotéine lipase, ce qui augmente le catabolisme des triglycérides. L'expression génique pour la synthèse d'ApoA-I et d'ApoA-II est également améliorée par l'activation de PPAR-alpha, entraînant une augmentation de la concentration de HDL. Les dérivés de l'acide fibrique (Gemfibrozil et Fénofibrate) induisent leurs propriétés d'abaissement des triglycérides et d'augmentation du HDL-C en se liant au récepteur nucléaire PPAR-alpha.

Les TZD sont des ligands PPAR-gamma qui stimulent l'expression génique de GLUT1 et GLUT4 (protéines de transport cellulaire du glucose) conduisant à une sensibilité accrue à l'insuline dans les cellules cibles (15,16). Les trois récepteurs PPAR possèdent un certain degré d'homologie structurale. Par conséquent, bien que les TZD aient une forte affinité pour le PPAR-gamma, ils peuvent également se lier à un degré moindre au PPAR-alpha ou bêta. Saliel et Olefsky (17) ont déterminé dans des études de culture cellulaire que la troglitazone peut activer les trois récepteurs nucléaires PPAR. Lehman et al. (18) ont observé in vitro que les TZD sont des ligands de haute affinité pour le PPAR-gamma mais se lient également au PPAR-alpha (dans une faible mesure). La liaison de PPAR-alpha améliorerait directement le catabolisme des triglycérides (c'est-à-dire réduction des concentrations plasmatiques d'ApoC-III et augmentation de l'activité de la lipoprotéine lipase) et augmentation de la concentration plasmatique de HDL-C en améliorant l'expression de la lipoprotéine lipase et de l'ApoA-I et de l'ApoA-II. Par conséquent, l'administration de TZD à des individus normoglycémiques non diabétiques ne devrait pas modifier les concentrations plasmatiques de glucose, mais en se liant au PPAR-alpha, cela entraînerait une diminution de la concentration plasmatique d'ApoC-III et une augmentation de l'ApoA-I et de l'ApoA-II. , avec une augmentation subséquente du HDL-C et une réduction de la concentration de triglycérides.

Dans une récente étude animale évaluant le mode d'action de la rosiglitazone sur les lipides chez des rats mâles Sprague-Dawley, les concentrations sériques de cholestérol total, libre et HDL ont été surveillées. Chez les rats ayant reçu de la rosiglitazone, les taux sériques de triglycérides ont diminué de manière dose-dépendante, tombant à moins de 50 % de ceux des rats témoins à la dose la plus élevée testée (5 mg/kg/j). Les concentrations sériques de glucose n'ont pas changé après le traitement à la rosiglitazone, ce qui est en accord avec des études antérieures montrant que les thiazolidinediones n'exercent pas d'action hypoglycémiante chez le rat normoglycémique non diabétique. (18)