Efeitos aditivos de rosiglitazona e fenofibrato em lipídios (RAFAEL) (RAFAEL)

O tratamento de pacientes com Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 consiste na redução da hiperglicemia por meio de dieta, exercícios, terapia medicamentosa oral ou insulina (1). A Tiazolidinediona (TZDs), que inclui Troglitazona (retirada pelo FDA), Rosiglitazona e Pioglitazona, corrige a hiperglicemia aumentando a sensibilidade à insulina tanto no fígado (2,3) quanto nos músculos esqueléticos (4,5). Embora os TZDs melhorem o controle glicêmico em indivíduos diabéticos tipo 2, quando esses agentes são administrados a indivíduos não diabéticos, eles não afetam os níveis de glicose plasmática em jejum. Nolan et ai. (6) não observaram nenhum efeito nos níveis de glicose plasmática de indivíduos não diabéticos tratados com Troglitazona 200 mg duas vezes ao dia.

Ensaios clínicos usando TZDs em diabéticos tipo 2 observaram que esses agentes também afetam favoravelmente as concentrações plasmáticas de lipídeos e lipoproteínas. Um estudo recente comparando a eficácia da adição de Metformina (850 mg, uma ou duas vezes ao dia) ou Troglitazona (200 mg, uma ou duas vezes ao dia) à Gliburida (10 mg, duas vezes ao dia) no controle glicêmico em pacientes diabéticos tipo 2 (n=22 ), relatou que após 4 meses de tratamento, a metformina não induziu alterações significativas no LDL-C, tamanho do LDL, HDL-C, triglicérides ou inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), mas diminuiu a proteína C-reativa (PCR) em 33%. Curiosamente, a troglitazona aumentou o tamanho do LDL e o nível médio de LDL-C (+10%), mas diminuiu as concentrações de triglicerídeos (-22%) e PCR (-60%) (7). Após oito semanas de tratamento com Rosiglitazona (4mg, duas vezes ao dia) em 243 pacientes diabéticos tipo 2, o HDL-C médio aumentou em 6% e o TG em 2%. O aumento na concentração de LDL-C (9%) foi acompanhado por uma mudança de LDL pequeno e denso para LDL grande e flutuante em 52% dos indivíduos tratados. A mudança no tamanho do LDL ocorreu independentemente de uma redução significativa dos triglicerídeos, o que contrasta com vários estudos relatando que aumentos no tamanho do LDL estão significativamente correlacionados com uma diminuição nas concentrações plasmáticas de lipoproteínas totais e de muito baixa densidade (VLDL) Triglicerídeos (8- 10).

O mecanismo envolvido nas alterações plasmáticas de lipídios e lipoproteínas induzidas por TZDs permanece obscuro. É possível que esses agentes alterem indiretamente os níveis plasmáticos de lipídios e lipoproteínas, melhorando a sensibilidade à insulina e o controle glicêmico, ou diretamente influenciando a síntese e/ou o catabolismo das lipoproteínas.

No Diabetes Mellitus tipo 2, a síntese hepática de triglicerídeos está aumentada e o catabolismo periférico está diminuído. O defeito metabólico primário que causa a hipertrigliceridemia é a insensibilidade periférica à ação da insulina, acompanhada de hiperinsulinemia. A insensibilidade à insulina inibe a síntese e a atividade da lipoproteína lipase e, consequentemente, prejudica o catabolismo periférico das lipoproteínas ricas em triglicerídeos (VLDL e quilomícrons) (11-12). Como os hepatócitos permanecem sensíveis à ação da insulina, a hiperinsulinemia suprime a beta-oxidação e desvia os ácidos graxos livres que entram no fígado para a síntese de triglicerídeos. Portanto, a produção hepática de triglicerídeos (i.e. VLDL) aumenta ao mesmo tempo em que o catabolismo periférico é prejudicado. O resultado é hipertrigliceridemia com diminuição recíproca na concentração de HDL-C. Ao reduzir a resistência à insulina e os níveis de insulina plasmática, os TZDs diminuiriam a produção hepática de triglicerídeos e aumentariam o catabolismo periférico de triglicerídeos, resultando em redução plasmática e aumento recíproco no nível de HDL-C.

Recentemente, foi reconhecido que os níveis circulantes de triglicerídeos e HDL-C são influenciados pelas atividades dos receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs). Os PPARs constituem uma superfamília de receptores hormonais nucleares e são fatores de transcrição ativados por ligantes. Quando ativados, eles transmitem sinais de fatores lipossolúveis intracelulares (p. ácidos graxos, hormônios, vitaminas) a genes no núcleo, ligando-se ao DNA em elementos de resposta específicos (13). Três PPARs distintos, denominados alfa, beta e gama modulam o metabolismo intracelular de lipídios e glicose através do controle da expressão gênica quando ativados (14). Especificamente quando o PPAR-alfa é ativado, a expressão gênica para a síntese de ApoC-III, lipoproteína lipase, ApoA-I e ApoA-II é afetada. A ApoC-III é um inibidor específico da lipoproteína lipase periférica e compete com a ApoE por espaço na superfície da VLDL. Quantidades reduzidas de ApoC-III resultarão em uma representação maior de ApoE na partícula VLDL e, como consequência, a hidrólise mediada por ApoE de triglicerídeos é aumentada. A ativação do PPAR-alfa leva à diminuição da produção de ApoC-III, o que, por sua vez, resulta no aumento da depuração dos triglicerídeos. A ativação do PPAR-alfa também aumenta a síntese da lipoproteína lipase, que aumenta o catabolismo dos triglicerídeos. A expressão gênica para a síntese de ApoA-I e ApoA-II também é potencializada pela ativação do PPAR-alfa, resultando em aumento da concentração de HDL. Derivados do ácido fíbrico (gemfibrozil e fenofibrato) induzem suas propriedades de redução de triglicerídeos e aumento de HDL-C por ligação ao receptor nuclear PPAR-alfa.

TZDs são ligantes PPAR-gama que estimulam a expressão gênica de GLUT1 e GLUT4 (proteínas de transporte celular de glicose) levando ao aumento da sensibilidade à insulina nas células-alvo (15,16). Os três receptores PPAR possuem algum grau de homologia estrutural. Portanto, embora os TZDs tenham alta afinidade com o PPAR-gama, eles também podem se ligar em menor grau ao PPAR-alfa ou beta. Saliel e Olefsky (17) determinaram em estudos de cultura celular que a troglitazona pode ativar todos os três receptores nucleares PPAR. Lehmann et ai. (18) observaram in vitro que os TZDs são ligantes de alta afinidade para o PPAR-gama, mas também se ligam ao PPAR-alfa (em pequeno grau). A ligação do PPAR-alfa aumentaria diretamente o catabolismo dos triglicerídeos (ou seja, reduziu as concentrações plasmáticas de ApoC-III e aumentou a atividade da lipoproteína lipase) e aumentou a concentração plasmática de HDL-C através do aumento da expressão da lipoproteína lipase e ApoA-I e ApoA-II. Portanto, a administração de TZDs a indivíduos normoglicêmicos não diabéticos não deveria alterar as concentrações plasmáticas de glicose, mas ao se ligar ao PPAR-alfa resultaria em diminuição da concentração plasmática de ApoC-III e aumento de ApoA-I e ApoA-II , com subseqüente elevação do HDL-C e redução da concentração de triglicerídeos.

Em um estudo animal recente avaliando o modo de ação da rosiglitazona sobre os lipídios usando ratos Sprague-Dawley machos, as concentrações séricas de colesterol total, livre e HDL foram monitoradas. Em ratos que receberam rosiglitazona, os níveis séricos de triglicerídeos diminuíram de maneira dependente da dose, caindo para menos de 50% dos níveis dos ratos controle na dose mais alta testada (5 mg/kg/dia). As concentrações séricas de glicose não se alteraram após o tratamento com rosiglitazona, o que está de acordo com estudos anteriores que mostram que as tiazolidinedionas não exercem ação hipoglicemiante em ratos normoglicêmicos e não diabéticos. (18)