A roziglitazon és a fenofibrát adalék hatása a lipidekre (RAFAEL) (RAFAEL)

A 2-es típusú diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegek kezelése a hiperglikémia csökkentéséből áll diétával, testmozgással, orális gyógyszeres kezeléssel vagy inzulinnal (1). A tiazolidindionok (TZD-k), amelyek magukban foglalják a troglitazont (az FDA visszavonta), a roziglitazont és a pioglitazont, korrigálják a hiperglikémiát azáltal, hogy növelik az inzulinérzékenységet mind a májban (2, 3), mind a vázizmokban (4, 5). Bár a TZD-k javítják a glikémiás kontrollt 2-es típusú cukorbetegeknél, ha ezeket a szereket nem cukorbetegeknek adják, nem befolyásolják az éhomi plazma glükózszintjét. Nolan és mtsai. (6) nem észleltek hatást a napi kétszer 200 mg Troglitazonnal kezelt, nem cukorbeteg alanyok plazma glükózszintjére.

A TZD-ket 2-es típusú cukorbetegeken végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelték, hogy ezek a szerek kedvezően befolyásolják a plazma lipid- és lipoprotein-koncentrációját. Egy közelmúltban végzett vizsgálat, amely a metformin (850 mg, naponta egyszer vagy kétszer) vagy a troglitazon (200 mg, naponta egyszer vagy kétszer) és a Glyburide (10 mg, naponta kétszer) hozzáadásának hatékonyságát hasonlította össze 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek (n=22) glikémiás kontrolljára. ), arról számolt be, hogy 4 hónapos kezelés után a metformin nem okozott jelentős változást az LDL-C-ben, az LDL-méretben, a HDL-C-ben, a trigliceridekben vagy a Plasminogen Activator Inhibitor-1-ben (PAI-1), de csökkentette a C-reaktív fehérjét (CRP) 33%-kal. Érdekes módon a troglitazon növelte az LDL méretét és az átlagos LDL-C szintet (+10%), de csökkentette a triglicerid (-22%) és a CRP (-60%) koncentrációját (7). Nyolc hetes roziglitazon (4 mg, naponta kétszer) kezelést követően 243 2-es típusú cukorbetegnél az átlagos HDL-C 6%-kal, a TG 2%-kal nőtt. Az LDL-C koncentráció növekedése (9%) a kezelt alanyok 52%-ánál a kis, sűrű LDL-nek a nagy, lendületes LDL-re való eltolódásával járt. Az LDL méretének eltolódása a jelentős triglicerid csökkenéstől függetlenül következett be, ami ellentétben áll számos olyan tanulmánysal, amelyek szerint az LDL méretének növekedése szignifikánsan korrelál a teljes és nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) trigliceridek plazmakoncentrációjának csökkenésével. 10).

A TZD-k által kiváltott plazma lipid- és lipoprotein-változásokban szerepet játszó mechanizmus továbbra is tisztázatlan. Lehetséges, hogy ezek a szerek közvetetten megváltoztatják a plazma lipid- és lipoproteinszintjét közvetetten az inzulinérzékenység és a glikémiás kontroll javítása révén, vagy közvetlenül a lipoprotein szintézis és/vagy katabolizmus befolyásolása révén.

A 2-es típusú diabetes mellitusban a trigliceridek májszintézise fokozódik és a perifériás katabolizmus csökken. A hipertrigliceridémiát okozó elsődleges anyagcserezavar az inzulin hatására kialakuló perifériás érzéketlenség, amelyet hyperinsulinaemia kísér. Az inzulinérzékenység gátolja a lipoprotein lipáz szintézisét és aktivitását, következésképpen rontja a trigliceridben gazdag lipoproteinek (VLDL és chilomikronok) perifériás katabolizmusát (11-12). Mivel a hepatociták érzékenyek maradnak az inzulin hatására, a hiperinzulinémia elnyomja a béta-oxidációt és a májba jutó szabad zsírsavakat a trigliceridek szintézisébe söntöli. Ezért a májban a trigliceridek (pl. VLDL) emelkedik, ugyanakkor a perifériás katabolizmus károsodik. Az eredmény hipertrigliceridémia a HDL-C koncentráció kölcsönös csökkenésével. Az inzulinrezisztencia és a plazma inzulinszintjének csökkentésével a TZD-k csökkentik a máj trigliceridtermelését és fokozzák a trigliceridek perifériás katabolizmusát, ami a plazma csökkenését és a HDL-C szint kölcsönös emelkedését eredményezi.

A közelmúltban felismerték, hogy a keringő triglicerid és HDL-C szinteket a peroxiszóma proliferátor aktivátor receptorok (PPAR) aktivitása befolyásolja. A PPAR-ok a nukleáris hormonreceptorok szupercsaládját alkotják, és ligandum által aktivált transzkripciós faktorok. Amikor aktiválódnak, jeleket továbbítanak az intracelluláris lipidoldékony faktoroktól (pl. zsírsavak, hormonok, vitaminok) a sejtmagban lévő génekhez kötődve a DNS-hez specifikus válaszelemeknél (13). Három különböző PPAR, úgynevezett alfa, béta és gamma modulálja az intracelluláris lipid- és glükóz-anyagcserét azáltal, hogy aktiválva szabályozza a génexpressziót (14). Pontosabban, ha a PPAR-alfa aktiválva van, az ApoC-III, lipoprotein lipáz, ApoA-I és ApoA-II szintéziséhez szükséges génexpresszió befolyásolja. Az ApoC-III a perifériás lipoprotein lipáz specifikus inhibitora, és verseng az ApoE-vel a VLDL felszínén lévő helyért. Az ApoC-III csökkentett mennyisége az ApoE nagyobb reprezentációját eredményezi a VLDL-részecskén, és ennek következtében a trigliceridek ApoE által közvetített hidrolízise fokozódik. A PPAR-alfa aktiválása az ApoC-III termelésének csökkenéséhez vezet, ami viszont a trigliceridek fokozott kiürülését eredményezi. A PPAR-alfa aktiválása fokozza a lipoprotein lipáz szintézisét is, ami fokozza a triglicerid katabolizmust. Az ApoA-I és ApoA-II szintéziséhez szükséges génexpressziót a PPAR-alfa aktiválása is fokozza, ami a HDL-koncentráció növekedését eredményezi. A fibrinsav-származékok (gemfibrozil és fenofibrát) a PPAR-alfa nukleáris receptorhoz kötődve indukálják trigliceridszint-csökkentő és HDL-C-növelő tulajdonságaikat.

A TZD-k PPAR-gamma ligandumok, amelyek stimulálják a GLUT1 és GLUT4 (celluláris glükóz transzport fehérjék) génexpresszióját, ami a célsejtek inzulinérzékenységének növekedéséhez vezet (15,16). A három PPAR receptor bizonyos fokú szerkezeti homológiát mutat. Ezért, míg a TZD-k nagy affinitást mutatnak a PPAR-gamma iránt, kisebb mértékben kötődhetnek a PPAR-alfához vagy béta-hoz is. Saliel és Olefsky (17) sejtkultúra-vizsgálatok során megállapították, hogy a troglitazon képes mindhárom PPAR nukleáris receptort aktiválni. Lehmann et al. (18) in vitro megfigyelték, hogy a TZD-k nagy affinitású ligandumai a PPAR-gamma-nak, ugyanakkor kötődnek a PPAR-alfához (kis mértékben). A PPAR-alfa megkötése közvetlenül fokozná a trigliceridek katabolizmusát (pl. csökkentette az ApoC-III plazmakoncentrációját és megnövelte a lipoprotein lipáz aktivitást), valamint növeli a HDL-C plazmakoncentrációt a lipoprotein lipáz, valamint az ApoA-I és ApoA-II expressziójának fokozása révén. Ezért a TZD-k beadása nem cukorbeteg normoglikémiás egyéneknek nem változtathatja meg a plazma glükóz koncentrációját, de a PPAR-alfához való kötődés az ApoC-III plazmakoncentrációjának csökkenését, valamint az ApoA-I és ApoA-II növekedését eredményezheti. , a HDL-C szint emelkedésével és a triglicerid koncentráció csökkenésével.

Egy nemrégiben végzett állatkísérletben, amelyben a roziglitazon lipidekre gyakorolt ​​hatását hím Sprague-Dawley patkányokon értékelték, a szérum össz-, szabad- és HDL-koleszterinkoncentrációját figyelték. A roziglitazont kapott patkányokban a szérum trigliceridszintek dózisfüggő módon csökkentek, és a legnagyobb vizsgált dózis (5 mg/ttkg/nap) mellett a kontroll patkányoké kevesebb mint 50%-ára esett vissza. A szérum glükózkoncentráció nem változott a roziglitazon-kezelés után, ami összhangban van a korábbi tanulmányokkal, amelyek azt mutatták, hogy a tiazolidindionok nem fejtenek ki hipoglikémiás hatást normoglikémiás, nem cukorbeteg patkányokban. (18)