Rosiglitazon og fenofibrat additive effekter på lipider (RAFAEL) (RAFAEL)

Behandling av pasienter med type 2 diabetes mellitus (DM) består i å redusere hyperglykemi gjennom kosthold, trening, oral medikamentell behandling eller insulin (1). Tiazolidindion (TZD), som inkluderer Troglitazon (trukket tilbake av FDA), Rosiglitazon og Pioglitazon, korrigerer hyperglykemi ved å øke insulinfølsomheten i både lever (2, 3) og skjelettmuskulatur (4,5). Selv om TZD-er forbedrer den glykemiske kontrollen hos pasienter med type 2-diabetes, påvirker de ikke fastende plasmaglukosenivåer når disse midlene administreres til ikke-diabetikere. Nolan et al. (6) observerte ingen effekt på plasmaglukosenivåene hos ikke-diabetikere behandlet med Troglitazon 200 mg to ganger daglig.

Kliniske studier med bruk av TZD-er hos pasienter med type 2-diabetes har observert at disse midlene også har en positiv effekt på plasmalipid- og lipoproteinkonsentrasjoner. En fersk studie som sammenligner effekten av å legge til Metformin (850 mg, én eller to ganger daglig) eller Troglitazon (200 mg, én eller to ganger daglig) med Glyburide (10 mg, to ganger daglig) på glykemisk kontroll hos pasienter med type 2-diabetes (n=22) ), rapporterte at etter 4 måneders behandling induserte ikke Metformin signifikante endringer i LDL-C, LDL-størrelse, HDL-C, triglyserider eller Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), men reduserte C-reaktivt protein (CRP) med 33 %. Interessant nok økte Troglitazon størrelsen på LDL og gjennomsnittlig LDL-C-nivå (+10 %), men reduserte triglyserid- (-22 %) og CRP (-60 %) konsentrasjoner (7). Etter åtte ukers behandling med Rosiglitazon (4 mg, to ganger daglig) hos 243 type 2 diabetespasienter, økte gjennomsnittlig HDL-C med 6 % og TG med 2 %. Økningen i LDL-C-konsentrasjonen (9 %) ble ledsaget av et skifte i liten, tett LDL til stor, flytende LDL hos 52 % av de behandlede forsøkspersonene. Skiftet i LDL-størrelse skjedde uavhengig av en signifikant triglyseridreduksjon, som er i motsetning til flere studier som rapporterer at økninger i LDL-størrelse er signifikant korrelert med en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av totale og svært lavdensitetslipoproteiner (VLDL) triglyserider (8- 10).

Mekanismen involvert i plasmalipid- og lipoproteinendringene indusert av TZD-er er fortsatt uklar. Det er mulig at disse midlene indirekte endrer plasmalipid- og lipoproteinnivåer indirekte ved å forbedre insulinfølsomhet og glykemisk kontroll, eller direkte ved å påvirke lipoproteinsyntese og/eller katabolisme.

Ved type 2 diabetes mellitus økes hepatisk syntese av triglyserider og perifer katabolisme reduseres. Den primære metabolske defekten som forårsaker hypertriglyseridemien er perifer ufølsomhet for virkningen av insulin, ledsaget av hyperinsulinemi. Insulininsensitiviteten hemmer syntesen og aktiviteten til lipoproteinlipase og svekker følgelig perifer katabolisme av triglyseridrike lipoproteiner (VLDL og Chylomikroner) (11-12). Siden hepatocytter forblir følsomme for virkningen av insulin, undertrykker hyperinsulinemi beta-oksidasjon og shunter frie fettsyrer inn i leveren til syntesen av triglyserider. Derfor kan hepatisk produksjon av triglyserider (dvs. VLDL) økes samtidig som perifer katabolisme svekkes. Resultatet er hypertriglyseridemi med en gjensidig avgang i HDL-C-konsentrasjon. Ved å redusere insulinresistens og plasmainsulinnivåer, vil TZD redusere hepatisk triglyseridproduksjon og øke perifer katabolisme av triglyserider, noe som resulterer i plasmareduksjon og en gjensidig økning i HDL-C-nivået.

Nylig har det blitt erkjent at sirkulerende nivåer av triglyserid og HDL-C påvirkes av aktivitetene til Peroxisome Proliferator Activator Receptors (PPAR). PPAR utgjør en superfamilie av kjernehormonreseptorer og er ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer. Når de aktiveres, overfører de signaler fra intracellulære lipidløselige faktorer (f. fettsyrer, hormoner, vitaminer) til gener i kjernen ved å binde seg til DNA ved spesifikke responselementer (13). Tre distinkte PPAR, kalt alfa, beta og gamma modulerer intracellulær lipid- og glukosemetabolisme gjennom å kontrollere genuttrykk når de aktiveres (14). Spesielt når PPAR-alfa er aktivert, påvirkes genuttrykk for syntesen av ApoC-III, lipoproteinlipase, ApoA-I og ApoA-II. ApoC-III er en spesifikk hemmer av perifer lipoproteinlipase og konkurrerer med ApoE om plass på overflaten av VLDL. Reduserte mengder av ApoC-III vil resultere i en større representasjon av ApoE på VLDL-partikkelen, og som en konsekvens forsterkes den ApoE-medierte hydrolysen av triglyserider. Aktivering av PPAR-alfa fører til redusert produksjon av ApoC-III, som igjen resulterer i økt clearance av triglyserider. Aktivering av PPAR-alfa øker også syntesen av lipoproteinlipase, som øker triglyseridkatabolismen. Genuttrykk for syntesen av ApoA-I og ApoA-II forsterkes også ved aktivering av PPAR-alfa, noe som resulterer i økning i HDL-konsentrasjon. Fibrinsyrederivater (Gemfibrozil og Fenofibrate) induserer deres triglyseridsenkende og HDL-C-forsterkende egenskaper ved å binde seg til PPAR-alfa-kjernereseptoren.

TZD-er er PPAR-gamma-ligander som stimulerer genuttrykket av GLUT1 og GLUT4 (cellulære glukosetransportproteiner) som fører til økt insulinfølsomhet i målcellene (15,16). De tre PPAR-reseptorene har en viss grad av strukturell homologi. Mens TZD-er har høy affinitet til PPAR-gamma, kan de derfor også i mindre grad binde seg til PPAR-alfa eller beta. Saliel og Olefsky (17) har bestemt i cellekulturstudier at Troglitazon kan aktivere alle de tre PPAR-kjernereseptorene. Lehmann et al. (18) observerte in vitro at TZD-er er høyaffinitetsligander for PPAR-gamma, men også binder seg til PPAR-alfa (i liten grad). Binding av PPAR-alfa vil direkte øke katabolismen av triglyserider (dvs. reduserte ApoC-III-plasmakonsentrasjoner og økt lipoproteinlipaseaktivitet) og øke HDL-C-plasmakonsentrasjonen gjennom å øke ekspresjonen av lipoproteinlipase og ApoA-I og ApoA-II. Derfor bør administrering av TZD-er til ikke-diabetiske normoglykemiske individer ikke endre plasmaglukosekonsentrasjoner, men ved binding til PPAR-alfa vil det resultere i reduksjon i plasmakonsentrasjonen av ApoC-III og en økning i ApoA-I og ApoA-II , med en påfølgende økning i HDL-C og reduksjon i triglyseridkonsentrasjon.

I en nylig dyrestudie som vurderte Rosiglitazons virkemåte på lipider ved bruk av Sprague-Dawley hannrotter, ble total-, fritt- og HDL-kolesterolkonsentrasjoner i serum overvåket. Hos rotter som ble gitt Rosiglitazon, sank triglyseridnivåene i serum på en doseavhengig måte, og falt til mindre enn 50 % av kontrollrottene ved den høyeste dosen som ble testet (5 mg/kg/d). Serumglukosekonsentrasjoner endret seg ikke etter rosiglitazonbehandling, noe som er i samsvar med tidligere studier som viser at tiazolidindioner ikke utøver en hypoglykemisk virkning hos normoglykemiske, ikke-diabetiske rotter. (18)