ロシグリタゾンとフェノフィブラートの脂質に対する相加効果 (RAFAEL) (RAFAEL)

2 型糖尿病 (DM) 患者の治療は、食事、運動、経口薬物療法またはインスリンによる高血糖の軽減で構成されます (1)。 トログリタゾン (FDA により撤回)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオン (TZD) は、肝臓 (2、3) と骨格筋 (4、5) の両方のインスリン感受性を高めることで高血糖を修正します。 TZD は 2 型糖尿病患者の血糖コントロールを改善しますが、これらの薬剤を非糖尿病患者に投与した場合、空腹時血漿グルコース レベルには影響を与えません。 ノーランら。 (6) トログリタゾン 200 mg を 1 日 2 回投与した非糖尿病被験者の血漿グルコース レベルに対する影響は観察されませんでした。

2 型糖尿病患者における TZD を使用した臨床試験では、これらの薬剤が血漿脂質およびリポタンパク質濃度にも好ましい影響を与えることが観察されています。 最近の研究では、メトホルミン (850 mg、1 日 1 回または 2 回) またはトログリタゾン (200 mg、1 日 1 回または 2 回) をグリブリド (10 mg、1 日 2 回) に追加することの 2 型糖尿病患者 (n=22) の血糖コントロールに対する有効性を比較しました。 ）、4か月の治療後、メトホルミンはLDL-C、LDLサイズ、HDL-C、トリグリセリド、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）に有意な変化を引き起こさなかったが、C反応性タンパク質（CRP）は減少したと報告しました。 33%増加しました。 興味深いことに、トログリタゾンは LDL のサイズと平均 LDL-C レベル (+10%) を増加させましたが、トリグリセリド (-22%) と CRP (-60%) 濃度を減少させました (7)。 243人の2型糖尿病患者をロシグリタゾン（4mg、1日2回）で8週間治療した後、平均HDL-Cは6％、TGは2％増加した。 ＬＤＬ－Ｃ濃度の増加（９％）は、治療を受けた被験者の５２％において、小さくて密度の高いＬＤＬから大きくて浮遊性のＬＤＬへの変化を伴った。 LDL サイズの変化は、トリグリセリドの大幅な減少とは無関係に発生しました。これは、LDL サイズの増加が総トリグリセリドおよび超低密度リポタンパク質 (VLDL) トリグリセリド (8- 10)。

TZD によって誘発される血漿脂質およびリポタンパク質の変化に関与するメカニズムは依然として不明です。 これらの薬剤は、インスリン感受性および血糖コントロールを改善することによって間接的に、またはリポタンパク質の合成および/または異化作用に直接影響を与えることによって、血漿脂質およびリポタンパク質レベルを間接的に変化させる可能性があります。

2 型糖尿病では、肝臓でのトリグリセリドの合成が増加し、末梢の異化作用が減少します。 高トリグリセリド血症を引き起こす主な代謝異常は、高インスリン血症を伴うインスリン作用に対する末梢不感受性です。 インスリン非感受性は、リポタンパク質リパーゼの合成と活性を阻害し、その結果、トリグリセリドに富むリポタンパク質 (VLDL およびカイロミクロン) の末梢異化作用を損ないます (11-12)。 肝細胞はインスリンの作用に敏感なままであるため、高インスリン血症はベータ酸化を抑制し、肝臓に入る遊離脂肪酸をトリグリセリドの合成に迂回させます。 したがって、肝臓でのトリグリセリドの産生（すなわち、 VLDL) が増加すると同時に、末梢異化作用が障害されます。 その結果、HDL-C 濃度の相互減少を伴う高トリグリセリド血症が生じます。 インスリン抵抗性と血漿インスリンレベルを低下させることにより、TZD は肝臓のトリグリセリド産生を減少させ、トリグリセリドの末梢異化作用を促進し、その結果血漿の減少と HDL-C レベルの相互増加をもたらします。

最近、トリグリセリドおよび HDL-C の循環レベルがペルオキシソーム増殖活性化因子受容体 (PPAR) の活性によって影響を受けることが認識されました。 PPAR は核ホルモン受容体のスーパーファミリーを構成し、リガンド活性化転写因子です。 活性化されると、細胞内の脂溶性因子（例: 脂質可溶性因子）からのシグナルを伝達します。 脂肪酸、ホルモン、ビタミンなど）を、特定の応答要素で DNA に結合することによって核内の遺伝子に伝達します (13)。 アルファ、ベータ、ガンマと呼ばれる 3 つの異なる PPAR は、活性化されると遺伝子発現を制御することで細胞内の脂質とグルコースの代謝を調節します (14)。 特に、PPAR-α が活性化されると、ApoC-III、リポタンパク質リパーゼ、ApoA-I、および ApoA-II の合成のための遺伝子発現が影響を受けます。 ApoC-III は末梢リポタンパク質リパーゼの特異的阻害剤であり、VLDL 表面のスペースをめぐって ApoE と競合します。 ApoC-III の量が減少すると、VLDL 粒子上に ApoE がより多く存在するようになり、その結果、ApoE を介したトリグリセリドの加水分解が強化されます。 PPAR-α の活性化により ApoC-III の産生が減少し、その結果トリグリセリドのクリアランスが強化されます。 PPAR-α の活性化により、リポタンパク質リパーゼの合成も増加し、トリグリセリドの異化作用が増加します。 ApoA-I および ApoA-II の合成のための遺伝子発現も PPAR-α の活性化によって強化され、その結果 HDL 濃度が増加します。 フィブリン酸誘導体 (ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート) は、PPAR-α 核内受容体に結合することにより、トリグリセリド低下および HDL-C 増加特性を誘導します。

TZD は、GLUT1 および GLUT4 (細胞グルコース輸送タンパク質) の遺伝子発現を刺激する PPAR ガンマ リガンドであり、標的細胞のインスリン感受性の増加につながります (15、16)。 3 つの PPAR 受容体は、ある程度の構造的相同性を持っています。 したがって、TZD は PPAR-ガンマに対して高い親和性を持っていますが、程度は低いですが PPAR-アルファまたはベータにも結合する可能性があります。 Saliel と Olefsky (17) は、細胞培養研究で、トログリタゾンが 3 つの PPAR 核内受容体すべてを活性化できることを確認しました。 リーマンら。 (18) TZD は PPAR-ガンマに対する高親和性リガンドでありながら、PPAR-アルファにも (わずかに) 結合することを in vitro で観察しました。 PPAR-α に結合すると、トリグリセリドの異化作用が直接強化されます (すなわち、 ApoC-III 血漿濃度を低下させ、リポタンパク質リパーゼ活性を増加させ、リポタンパク質リパーゼと ApoA-I および ApoA-II の発現を増強することにより HDL-C 血漿濃度を増加させます。 したがって、非糖尿病で正常血糖の人に TZD を投与しても血漿グルコース濃度は変化しないはずですが、PPAR-α に結合することにより、ApoC-III の血漿濃度が低下し、ApoA-I と ApoA-II が増加します。 、その後 HDL-C が上昇し、トリグリセリド濃度が低下します。

雄のSprague-Dawleyラットを使用して脂質に対するロシグリタゾンの作用機序を評価する最近の動物研究では、血清総コレステロール濃度、遊離コレステロール濃度、およびHDLコレステロール濃度がモニタリングされました。 ロシグリタゾンを投与されたラットでは、血清トリグリセリドレベルが用量依存的に減少し、試験した最高用量（5 mg/kg/日）では対照ラットのトリグリセリドレベルの50％未満に低下した。 ロシグリタゾン治療後に血清グルコース濃度は変化せず、これはチアゾリジンジオンが正常血糖の非糖尿病ラットにおいて血糖降下作用を及ぼさないことを示した以前の研究と一致する。 (18)