Rosiglitatsonin ja fenofibraatin lisäainevaikutukset lipideihin (RAFAEL) (RAFAEL)

Tyypin 2 diabetes mellitus (DM) -potilaiden hoito koostuu hyperglykemian vähentämisestä ruokavalion, liikunnan, suun kautta otettavan lääkehoidon tai insuliinin avulla (1). Tiatsolidiinidionit (TZD:t), joihin kuuluvat troglitatsoni (FDA:n poistama), rosiglitatsoni ja pioglitatsoni, korjaavat hyperglykemiaa lisäämällä insuliiniherkkyyttä sekä maksassa (2, 3) että luustolihaksissa (4,5). Vaikka TZD:t parantavat sokeritasapainoa tyypin 2 diabeetikoilla, kun näitä aineita annetaan ei-diabeettisille henkilöille, ne eivät vaikuta plasman paastoglukoositasoihin. Nolan et ai. (6) ei havainnut vaikutusta plasman glukoositasoihin ei-diabeettisilla potilailla, joita hoidettiin troglitatsonilla 200 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin TZD:tä tyypin 2 diabeetikoilla, on havaittu, että nämä aineet vaikuttavat myös suotuisasti plasman lipidi- ja lipoproteiinipitoisuuksiin. Tuore tutkimus, jossa verrattiin metformiinin (850 mg, kerran tai kahdesti vuorokaudessa) tai troglitatsonin (200 mg, kerran tai kahdesti vuorokaudessa) lisäämisen tehoa Glyburidiin (10 mg, kahdesti vuorokaudessa) tyypin 2 diabeetikoilla (n=22) verensokerin hallinnassa. ), raportoi, että 4 kuukauden hoidon jälkeen metformiini ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia LDL-kolesteroliarvoissa, LDL-koossa, HDL-kolesterolissa, triglyserideissä tai Plasminogen Activator Inhibitor-1:ssä (PAI-1), mutta vähensi C-reaktiivista proteiinia (CRP) 33 prosentilla. Mielenkiintoista on, että troglitatsoni lisäsi LDL:n kokoa ja keskimääräistä LDL-kolesterolitasoa (+10 %), mutta alensi triglyseridipitoisuutta (-22 %) ja CRP:tä (-60 %) (7). Kahdeksan viikon rosiglitatsonihoidon (4 mg, kahdesti vuorokaudessa) jälkeen 243 tyypin 2 diabetespotilaalla keskimääräinen HDL-kolesteroli nousi 6 % ja TG 2 %. LDL-kolesterolipitoisuuden nousuun (9 %) liittyi pienen, tiheän LDL:n siirtyminen suureen, kelluvaan LDL:ään 52 %:lla hoidetuista henkilöistä. LDL-koon muutos tapahtui riippumatta merkittävästä triglyseridien vähenemisestä, mikä on toisin kuin useissa tutkimuksissa, jotka raportoivat, että LDL-koon kasvu korreloi merkittävästi plasman kokonais- ja erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) triglyseridien pitoisuuksien pienenemisen kanssa. 10).

TZD:n aiheuttamiin plasman lipidi- ja lipoproteiinimuutoksiin liittyvä mekanismi on edelleen epäselvä. On mahdollista, että nämä aineet muuttavat epäsuorasti plasman lipidi- ja lipoproteiinitasoja epäsuorasti parantamalla insuliiniherkkyyttä ja sokeritasapainoa tai suoraan vaikuttamalla lipoproteiinisynteesiin ja/tai kataboliaan.

Tyypin 2 diabeteksessa triglyseridien synteesi maksassa lisääntyy ja perifeerinen katabolia vähenee. Ensisijainen hypertriglyseridemian aiheuttava aineenvaihduntahäiriö on perifeerinen herkkyys insuliinin vaikutukselle, johon liittyy hyperinsulinemia. Insuliiniherkkyys estää lipoproteiinilipaasin synteesiä ja aktiivisuutta ja siten heikentää triglyseridipitoisten lipoproteiinien (VLDL ja kylomikronit) perifeeristä kataboliaa (11-12). Koska hepatosyytit ovat edelleen herkkiä insuliinin vaikutukselle, hyperinsulinemia vaimentaa beeta-oksidaatiota ja shunttia maksaan pääsyn vapaita rasvahappoja triglyseridien synteesiin. Siksi triglyseridien tuotanto maksassa (esim. VLDL) lisääntyy samalla, kun perifeerinen katabolia heikkenee. Tuloksena on hypertriglyseridemia, jossa HDL-kolesterolin pitoisuus vähenee vastavuoroisesti. Vähentämällä insuliiniresistenssiä ja plasman insuliinitasoja TZD:t vähentäisivät maksan triglyseridien tuotantoa ja parantaisivat triglyseridien perifeeristä kataboliaa, mikä johtaisi plasman vähenemiseen ja vastavuoroiseen HDL-kolesterolitason nousuun.

Viime aikoina on havaittu, että peroksisomiproliferaattoriaktivaattorireseptorien (PPAR) aktiivisuus vaikuttaa verenkierrossa oleviin triglyseridi- ja HDL-C-tasoihin. PPAR:t muodostavat ydinhormonireseptorien superperheen ja ovat ligandiaktivoimia transkriptiotekijöitä. Aktivoituessaan ne välittävät signaaleja solunsisäisistä rasvaliukoisista tekijöistä (esim. rasvahapot, hormonit, vitamiinit) ytimen geeneihin sitoutumalla DNA:han spesifisissä vasteelementeissä (13). Kolme erillistä PPAR:a, nimeltään alfa, beeta ja gamma, moduloivat solunsisäistä lipidi- ja glukoosiaineenvaihduntaa säätelemällä geenin ilmentymistä aktivoituna (14). Erityisesti kun PPAR-alfa on aktivoitu, geenin ilmentyminen ApoC-III:n, lipoproteiinilipaasin, ApoA-I:n ja ApoA-II:n synteesiä varten vaikuttaa. ApoC-III on perifeerisen lipoproteiinilipaasin spesifinen estäjä ja kilpailee ApoE:n kanssa tilasta VLDL:n pinnalla. ApoC-III:n pienemmät määrät johtavat ApoE:n suurempaan esitykseen VLDL-partikkelissa, ja tämän seurauksena ApoE-välitteinen triglyseridien hydrolyysi tehostuu. PPAR-alfan aktivointi johtaa ApoC-III:n tuotannon vähenemiseen, mikä puolestaan ​​johtaa triglyseridien lisääntyneeseen puhdistumaan. PPAR-alfan aktivaatio lisää myös lipoproteiinilipaasin synteesiä, mikä lisää triglyseridien kataboliaa. Geeniekspressiota ApoA-I:n ja ApoA-II:n synteesiä varten tehostaa myös PPAR-alfan aktivointi, mikä johtaa HDL-konsentraation nousuun. Fibriinihappojohdannaiset (gemfibrotsiili ja fenofibraatti) indusoivat triglyseridejä alentavia ja HDL-kolesterolia lisääviä ominaisuuksiaan sitoutumalla PPAR-alfa-ytimen reseptoriin.

TZD:t ovat PPAR-gamma-ligandeja, jotka stimuloivat GLUT1:n ja GLUT4:n (solun glukoosinkuljetusproteiinit) geeniekspressiota, mikä johtaa lisääntyneeseen insuliiniherkkyyteen kohdesoluissa (15,16). Kolmella PPAR-reseptorilla on jonkin verran rakenteellista homologiaa. Siksi vaikka TZD:illä on korkea affiniteetti PPAR-gammaan, ne voivat myös sitoutua pienemmässä määrin PPAR-alfaan tai beetaan. Saliel ja Olefsky (17) ovat määrittäneet soluviljelytutkimuksissa, että troglitatsoni voi aktivoida kaikki kolme PPAR-tumareseptoria. Lehmann et ai. (18) havaitsivat in vitro, että TZD:t ovat korkean affiniteetin ligandeja PPAR-gammalle, mutta sitoutuvat myös PPAR-alfaan (pienessä määrin). PPAR-alfan sitoutuminen tehostaisi suoraan triglyseridien kataboliaa (ts. pienensi plasman ApoC-III-pitoisuutta ja lisäsi lipoproteiinilipaasiaktiivisuutta) ja lisää HDL-C-pitoisuutta plasmassa tehostamalla lipoproteiinilipaasin sekä ApoA-I:n ja ApoA-II:n ekspressiota. Siksi TZD:n antamisen ei-diabeettisille normoglykeemisille henkilöille ei pitäisi muuttaa plasman glukoosipitoisuuksia, mutta sitoutumalla PPAR-alfaan se johtaisi plasman ApoC-III:n pitoisuuden laskuun ja ApoA-I:n ja ApoA-II:n nousuun. , minkä seurauksena HDL-kolesteroli nousee ja triglyseridipitoisuus pienenee.

Hiljattain tehdyssä eläintutkimuksessa, jossa arvioitiin rosiglitatsonin vaikutustapaa lipideihin urospuolisilla Sprague-Dawley-rotilla, seerumin kokonais-, vapaa- ja HDL-kolesterolipitoisuuksia seurattiin. Rotilla, joille annettiin rosiglitatsonia, seerumin triglyseridipitoisuudet laskivat annoksesta riippuvaisella tavalla ja putosivat alle 50 %:iin verrokkirottien tasosta suurimmalla testatulla annoksella (5 mg/kg/d). Seerumin glukoosipitoisuudet eivät muuttuneet rosiglitatsonihoidon jälkeen, mikä on yhtäpitävää aiempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että tiatsolidiinidioneilla ei ole hypoglykeemistä vaikutusta normoglykeemisellä ei-diabeettisella rotalla. (18)