Rosiglitazon och fenofibrat tillsatseffekter på lipider (RAFAEL) (RAFAEL)

Behandling av patienter med typ 2-diabetes mellitus (DM) består i att minska hyperglykemi genom kost, träning, oral läkemedelsbehandling eller insulin (1). Tiazolidindion (TZD), som inkluderar troglitazon (dragits tillbaka av FDA), Rosiglitazon och Pioglitazon, korrigerar hyperglykemi genom att öka insulinkänsligheten i både levern (2, 3) och skelettmusklerna (4,5). Även om TZD förbättrar den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes, påverkar de inte fastande plasmaglukosnivåer när dessa medel administreras till icke-diabetiker. Nolan et al. (6) observerade ingen effekt på plasmaglukosnivåerna hos icke-diabetiker som behandlats med Troglitazon 200 mg två gånger dagligen.

Kliniska prövningar med användning av TZD hos patienter med typ 2-diabetes har observerat att dessa medel också positivt påverkar plasmalipid- och lipoproteinkoncentrationer. En nyligen genomförd studie som jämförde effekten av att lägga till Metformin (850 mg, en eller två gånger dagligen) eller Troglitazon (200 mg, en eller två gånger dagligen) med Glyburide (10 mg, två gånger dagligen) på glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes (n=22) ), rapporterade att metformin efter 4 månaders behandling inte inducerade signifikanta förändringar i LDL-C, LDL-storlek, HDL-C, triglycerider eller Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), utan minskade C-reaktivt protein (CRP) med 33 %. Intressant nog ökade Troglitazon storleken på LDL och den genomsnittliga LDL-C-nivån (+10 %), men minskade koncentrationerna av triglycerider (-22 %) och CRP (-60 %) (7). Efter åtta veckors behandling med Rosiglitazon (4 mg, två gånger dagligen) hos 243 patienter med typ 2-diabetes ökade den genomsnittliga HDL-C med 6 % och TG med 2 %. Ökningen av LDL-C-koncentrationen (9 %) åtföljdes av en förändring av liten, tät LDL till stor, flytande LDL hos 52 % av de behandlade försökspersonerna. Förskjutningen i LDL-storlek skedde oberoende av en signifikant triglyceridminskning, vilket står i motsats till flera studier som rapporterar att ökningar i LDL-storlek är signifikant korrelerade med en minskning av plasmakoncentrationerna av totala och mycket lågdensitetslipoproteiner (VLDL) triglycerider (8- 10).

Mekanismen som är involverad i plasmalipid- och lipoproteinförändringarna som induceras av TZD är fortfarande oklar. Det är möjligt att dessa medel indirekt ändrar plasmalipid- och lipoproteinnivåer indirekt genom att förbättra insulinkänsligheten och glykemisk kontroll, eller direkt genom att påverka lipoproteinsyntes och/eller katabolism.

Vid typ 2-diabetes mellitus ökar leversyntesen av triglycerider och perifer katabolism minskar. Den primära metaboliska defekten som orsakar hypertriglyceridemi är perifer okänslighet för insulinets verkan, åtföljd av hyperinsulinemi. Insulinokänsligheten hämmar syntesen och aktiviteten av lipoproteinlipas och försämrar följaktligen perifer katabolism av triglyceridrika lipoproteiner (VLDL och Chylomikroner) (11-12). Eftersom hepatocyter förblir känsliga för insulinets verkan, undertrycker hyperinsulinemi beta-oxidation och shuntar fria fettsyror som kommer in i levern i syntesen av triglycerider. Därför kan leverproduktionen av triglycerider (dvs. VLDL) ökar samtidigt som perifer katabolism försämras. Resultatet är hypertriglyceridemi med en reciprok minskning i HDL-C-koncentration. Genom att minska insulinresistens och plasmainsulinnivåer skulle TZD minska levertriglyceridproduktionen och förbättra perifer katabolism av triglycerider, vilket resulterar i plasmareduktion och en reciprok ökning av HDL-C-nivån.

Nyligen har det insetts att cirkulerande nivåer av triglycerider och HDL-C påverkas av aktiviteterna hos Peroxisome Proliferator Activator Receptors (PPAR). PPAR utgör en superfamilj av nukleära hormonreceptorer och är ligandaktiverade transkriptionsfaktorer. När de aktiveras överför de signaler från intracellulära lipidlösliga faktorer (t.ex. fettsyror, hormoner, vitaminer) till gener i kärnan genom att binda till DNA vid specifika responselement (13). Tre distinkta PPAR, benämnda alfa, beta och gamma modulerar intracellulär lipid- och glukosmetabolism genom att kontrollera genuttryck när de aktiveras (14). Specifikt när PPAR-alfa aktiveras påverkas genuttrycket för syntesen av ApoC-III, lipoproteinlipas, ApoA-I och ApoA-II. ApoC-III är en specifik hämmare av perifert lipoproteinlipas och konkurrerar med ApoE om utrymme på ytan av VLDL. Minskade mängder ApoC-III kommer att resultera i en större representation av ApoE på VLDL-partikeln, och som en konsekvens förstärks den ApoE-medierade hydrolysen av triglycerider. Aktivering av PPAR-alfa leder till minskad produktion av ApoC-III, vilket i sin tur resulterar i ökad clearance av triglycerider. Aktivering av PPAR-alfa ökar också syntesen av lipoproteinlipas, vilket ökar triglyceridkatabolismen. Genuttryck för syntesen av ApoA-I och ApoA-II förstärks också genom aktivering av PPAR-alfa, vilket resulterar i en ökning av HDL-koncentrationen. Fibrinsyraderivat (Gemfibrozil och Fenofibrate) inducerar deras triglyceridsänkande och HDL-C-förstärkande egenskaper genom att binda till PPAR-alfa nukleär receptor.

TZD är PPAR-gamma-ligander som stimulerar genuttrycket av GLUT1 och GLUT4 (cellulära glukostransportproteiner) vilket leder till ökad insulinkänslighet i målcellerna (15,16). De tre PPAR-receptorerna har en viss grad av strukturell homologi. Därför, medan TZD har hög affinitet till PPAR-gamma, kan de också binda i mindre grad till PPAR-alfa eller beta. Saliel och Olefsky (17) har i cellodlingsstudier bestämt att Troglitazon kan aktivera alla tre PPAR nukleära receptorer. Lehmann et al. (18) observerade in vitro att TZD är högaffinitetsligander för PPAR-gamma men även binder till PPAR-alfa (i liten grad). Bindning av PPAR-alfa skulle direkt öka katabolismen av triglycerider (dvs. minskade ApoC-III-plasmakoncentrationer och ökad lipoproteinlipasaktivitet) och öka HDL-C-plasmakoncentrationen genom att öka uttrycket av lipoproteinlipas och ApoA-I och ApoA-II. Därför bör administrering av TZD till icke-diabetiska normoglykemiska individer inte förändra plasmaglukoskoncentrationerna, men genom att binda till PPAR-alfa skulle det resultera i en minskning av plasmakoncentrationen av ApoC-III och en ökning av ApoA-I och ApoA-II , med en efterföljande ökning av HDL-C och minskning av triglyceridkoncentrationen.

I en nyligen genomförd djurstudie som utvärderade Rosiglitazons verkningsmekanism på lipider med användning av Sprague-Dawley-hanråttor, övervakades total-, fritt- och HDL-kolesterolkoncentrationer i serum. Hos råttor som fick Rosiglitazon minskade triglyceridnivåerna i serum på ett dosberoende sätt och sjönk till mindre än 50 % av nivåerna hos kontrollråttorna vid den högsta testade dosen (5 mg/kg/d). Serumglukoskoncentrationerna förändrades inte efter behandling med rosiglitazon, vilket överensstämmer med tidigare studier som visar att tiazolidindioner inte utövar en hypoglykemisk verkan hos den normoglykemiska, icke-diabetiska råtta. (18)