Efectos aditivos de rosiglitazona y fenofibrato sobre los lípidos (RAFAEL) (RAFAEL)

El tratamiento de los pacientes con Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 consiste en reducir la hiperglucemia mediante dieta, ejercicio, farmacoterapia oral o insulina (1). Las tiazolidinedionas (TZD), que incluyen troglitazona (retirada por la FDA), rosiglitazona y pioglitazona, corrigen la hiperglucemia al aumentar la sensibilidad a la insulina tanto en el hígado (2, 3) como en los músculos esqueléticos (4,5). Aunque las TZD mejoran el control glucémico en sujetos diabéticos tipo 2, cuando estos agentes se administran a sujetos no diabéticos no afectan los niveles de glucosa plasmática en ayunas. Nolan et al. (6) no observaron ningún efecto sobre los niveles de glucosa en plasma de sujetos no diabéticos tratados con 200 mg de troglitazona dos veces al día.

Los ensayos clínicos que utilizan TZD en sujetos diabéticos tipo 2 han observado que estos agentes también tienen un impacto favorable en las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en plasma. Un estudio reciente que comparó la eficacia de agregar metformina (850 mg, una o dos veces al día) o troglitazona (200 mg, una o dos veces al día) con gliburida (10 mg, dos veces al día) sobre el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (n=22 ), informaron que después de 4 meses de tratamiento, Metformina no indujo cambios significativos en el LDL-C, el tamaño de las LDL, el HDL-C, los triglicéridos o el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), pero disminuyó la proteína C reactiva (PCR) en un 33%. Curiosamente, la troglitazona aumentó el tamaño de LDL y el nivel medio de LDL-C (+10 %), pero disminuyó las concentraciones de triglicéridos (-22 %) y PCR (-60 %) (7). Después de ocho semanas de tratamiento con rosiglitazona (4 mg, dos veces al día) en 243 pacientes diabéticos tipo 2, la media de C-HDL aumentó un 6 % y los TG un 2 %. El aumento en la concentración de LDL-C (9 %) estuvo acompañado por un cambio de LDL pequeñas y densas a LDL grandes y flotantes en el 52 % de los sujetos tratados. El cambio en el tamaño de LDL ocurrió independientemente de una reducción significativa de triglicéridos, lo que contrasta con varios estudios que informan que los aumentos en el tamaño de LDL se correlacionan significativamente con una disminución en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y totales (8- 10).

El mecanismo implicado en los cambios de lípidos y lipoproteínas plasmáticos inducidos por las TZD sigue sin estar claro. Es posible que estos agentes alteren indirectamente los niveles de lípidos y lipoproteínas en plasma al mejorar la sensibilidad a la insulina y el control glucémico, o directamente al influir en la síntesis y/o catabolismo de lipoproteínas.

En la Diabetes Mellitus tipo 2, la síntesis hepática de Triglicéridos está aumentada y el catabolismo periférico está disminuido. El principal defecto metabólico que causa la hipertrigliceridemia es la insensibilidad periférica a la acción de la insulina, acompañada de hiperinsulinemia. La insensibilidad a la insulina inhibe la síntesis y la actividad de la lipoproteína lipasa y, en consecuencia, altera el catabolismo periférico de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y quilomicrones) (11-12). Dado que los hepatocitos siguen siendo sensibles a la acción de la insulina, la hiperinsulinemia suprime la beta-oxidación y desvía los ácidos grasos libres que ingresan al hígado hacia la síntesis de triglicéridos. Por lo tanto, la producción hepática de triglicéridos (es decir, VLDL) aumenta al mismo tiempo que se altera el catabolismo periférico. El resultado es una hipertrigliceridemia con una disminución recíproca en la concentración de HDL-C. Al reducir la resistencia a la insulina y los niveles de insulina en plasma, las TZD disminuirían la producción de triglicéridos hepáticos y mejorarían el catabolismo periférico de los triglicéridos, lo que resultaría en una reducción plasmática y un aumento recíproco en el nivel de HDL-C.

Recientemente, se ha reconocido que los niveles circulantes de triglicéridos y HDL-C están influenciados por las actividades de los receptores activadores del proliferador de peroxisomas (PPAR). Los PPAR constituyen una superfamilia de receptores hormonales nucleares y son factores de transcripción activados por ligandos. Cuando se activan, transmiten señales de factores liposolubles intracelulares (p. ácidos grasos, hormonas, vitaminas) a genes en el núcleo uniéndose al ADN en elementos de respuesta específicos (13). Tres PPAR distintos, denominados alfa, beta y gamma, modulan el metabolismo de los lípidos y la glucosa intracelulares mediante el control de la expresión génica cuando se activan (14). Específicamente, cuando se activa PPAR-alfa, se ve afectada la expresión génica para la síntesis de ApoC-III, lipoproteína lipasa, ApoA-I y ApoA-II. ApoC-III es un inhibidor específico de la lipoproteína lipasa periférica y compite con ApoE por el espacio en la superficie de VLDL. Las cantidades reducidas de ApoC-III darán como resultado una mayor representación de ApoE en la partícula de VLDL y, como consecuencia, se potencia la hidrólisis de triglicéridos mediada por ApoE. La activación de PPAR-alfa conduce a una disminución de la producción de ApoC-III, lo que a su vez da como resultado una mayor eliminación de triglicéridos. La activación de PPAR-alfa también aumenta la síntesis de lipoproteína lipasa, lo que aumenta el catabolismo de triglicéridos. La expresión génica para la síntesis de ApoA-I y ApoA-II también se ve reforzada por la activación de PPAR-alfa, lo que da como resultado un aumento en la concentración de HDL. Los derivados del ácido fíbrico (gemfibrozilo y fenofibrato) inducen sus propiedades reductoras de triglicéridos y aumentadoras de HDL-C al unirse al receptor nuclear PPAR-alfa.

Las TZD son ligandos de PPAR-gamma que estimulan la expresión génica de GLUT1 y GLUT4 (proteínas transportadoras de glucosa celular) que conducen a una mayor sensibilidad a la insulina en las células diana (15,16). Los tres receptores PPAR poseen cierto grado de homología estructural. Por lo tanto, mientras que las TZD tienen una alta afinidad por PPAR-gamma, también pueden unirse en menor grado a PPAR-alfa o beta. Saliel y Olefsky (17) determinaron en estudios de cultivos celulares que la troglitazona puede activar los tres receptores nucleares PPAR. Lehman et al. (18) observaron in vitro que las TZD son ligandos de alta afinidad por PPAR-gamma pero también se unen a PPAR-alfa (en un grado pequeño). La unión de PPAR-alfa mejoraría directamente el catabolismo de los triglicéridos (es decir, reduce las concentraciones plasmáticas de ApoC-III y aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa) y aumenta la concentración plasmática de HDL-C mediante el aumento de la expresión de lipoproteína lipasa y ApoA-I y ApoA-II. Por lo tanto, la administración de TZD a individuos normoglucémicos no diabéticos no debería cambiar las concentraciones de glucosa plasmática, pero al unirse a PPAR-alfa daría como resultado una disminución de la concentración plasmática de ApoC-III y un aumento de ApoA-I y ApoA-II. , con un aumento posterior de HDL-C y una reducción de la concentración de triglicéridos.

En un estudio reciente en animales que evaluó el modo de acción de la rosiglitazona sobre los lípidos utilizando ratas macho Sprague-Dawley, se controlaron las concentraciones séricas de colesterol total, libre y HDL. En ratas que recibieron rosiglitazona, los niveles séricos de triglicéridos disminuyeron de manera dependiente de la dosis, descendiendo a menos del 50 % del nivel de las ratas de control a la dosis más alta probada (5 mg/kg/día). Las concentraciones de glucosa sérica no cambiaron después del tratamiento con rosiglitazona, lo que está de acuerdo con estudios previos que muestran que las tiazolidinedionas no ejercen una acción hipoglucemiante en ratas normoglucémicas no diabéticas. (18)