Аддитивное влияние розиглитазона и фенофибрата на липиды (RAFAEL) (RAFAEL)

Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД) заключается в снижении гипергликемии с помощью диеты, физических упражнений, пероральной лекарственной терапии или инсулина (1). Тиазолидиндионы (TZD), которые включают троглитазон (отозван FDA), розиглитазон и пиоглитазон, корректируют гипергликемию, повышая чувствительность к инсулину как в печени (2, 3), так и в скелетных мышцах (4, 5). Хотя TZD улучшают гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа, когда эти агенты вводят людям, не страдающим диабетом, они не влияют на уровень глюкозы в плазме натощак. Нолан и др. (6) не наблюдали влияния на уровень глюкозы в плазме у лиц, не страдающих диабетом, принимавших троглитазон в дозе 200 мг два раза в день.

Клинические испытания с использованием TZD у пациентов с диабетом 2 типа показали, что эти агенты также благоприятно влияют на концентрацию липидов и липопротеинов в плазме. Недавнее исследование, сравнивающее эффективность добавления метформина (850 мг, один или два раза в день) или троглитазона (200 мг, один или два раза в день) к глибуриду (10 мг, два раза в день) для гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа (n = 22). ) сообщили, что после 4 месяцев лечения метформин не вызывал значительных изменений уровня ХС-ЛПНП, размера ЛПНП, ХС-ЛПВП, триглицеридов или ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), но снижал уровень С-реактивного белка (СРБ) на 33%. Интересно, что троглитазон увеличивал размер ЛПНП и средний уровень ЛПНП-Х (+10%), но снижал концентрацию триглицеридов (-22%) и СРБ (-60%) (7). После восьми недель лечения росиглитазоном (4 мг два раза в день) у 243 пациентов с диабетом 2 типа средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 6%, а ТГ — на 2%. Увеличение концентрации Х-ЛПНП (9%) сопровождалось сдвигом мелких, плотных ЛПНП в крупные, плавучие ЛПНП у 52% испытуемых. Сдвиг в размере ЛПНП произошел независимо от значительного снижения триглицеридов, в отличие от нескольких исследований, в которых сообщалось, что увеличение размера ЛПНП в значительной степени коррелирует со снижением концентрации в плазме общих и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Триглицериды (8- 10).

Механизм, вовлеченный в изменения липидов и липопротеинов плазмы, вызванные TZD, остается неясным. Возможно, что эти агенты косвенно изменяют уровни липидов и липопротеинов в плазме, опосредованно улучшая чувствительность к инсулину и гликемический контроль, или напрямую влияя на синтез и/или катаболизм липопротеинов.

При сахарном диабете 2 типа повышен синтез триглицеридов в печени и снижен периферический катаболизм. Первичным метаболическим дефектом, вызывающим гипертриглицеридемию, является периферическая нечувствительность к действию инсулина, сопровождающаяся гиперинсулинемией. Нечувствительность к инсулину ингибирует синтез и активность липопротеинлипазы и, следовательно, ухудшает периферический катаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПОНП и хиломикроны) (11-12). Поскольку гепатоциты остаются чувствительными к действию инсулина, гиперинсулинемия подавляет бета-окисление и шунтирует поступающие в печень свободные жирные кислоты на синтез триглицеридов. Следовательно, производство триглицеридов печенью (т.е. ЛПОНП) увеличивается, в то время как периферический катаболизм нарушается. Результатом является гипертриглицеридемия с реципрокным снижением концентрации HDL-C. Снижая резистентность к инсулину и уровень инсулина в плазме, TZD снижают выработку триглицеридов в печени и усиливают периферический катаболизм триглицеридов, что приводит к снижению в плазме крови и обратному увеличению уровня ХС-ЛПВП.

Недавно было признано, что на уровни циркулирующих триглицеридов и ХС-ЛПВП влияет активность рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (PPAR). PPAR составляют надсемейство ядерных рецепторов гормонов и являются активируемыми лигандами факторами транскрипции. При активации они передают сигналы от внутриклеточных жирорастворимых факторов (например, жирные кислоты, гормоны, витамины) к генам в ядре путем связывания с ДНК в элементах специфического ответа (13). Три различных PPAR, называемых альфа, бета и гамма, модулируют внутриклеточный метаболизм липидов и глюкозы, контролируя экспрессию генов при активации (14). В частности, при активации PPAR-альфа экспрессия генов для синтеза ApoC-III, липопротеинлипазы, ApoA-I и ApoA-II подвергается воздействию. ApoC-III является специфическим ингибитором липазы периферических липопротеинов и конкурирует с ApoE за место на поверхности ЛПОНП. Уменьшение количества ApoC-III приведет к большему представительству ApoE на частице VLDL, и, как следствие, усиливается опосредованный ApoE гидролиз триглицеридов. Активация PPAR-альфа приводит к снижению продукции ApoC-III, что, в свою очередь, приводит к усилению клиренса триглицеридов. Активация PPAR-альфа также увеличивает синтез липопротеинлипазы, что увеличивает катаболизм триглицеридов. Экспрессия генов для синтеза ApoA-I и ApoA-II также усиливается за счет активации PPAR-альфа, что приводит к увеличению концентрации ЛПВП. Производные фиброевой кислоты (гемфиброзил и фенофибрат) индуцируют свои свойства по снижению уровня триглицеридов и увеличению холестерина ЛПВП путем связывания с ядерным рецептором PPAR-альфа.

TZD представляют собой лиганды PPAR-гамма, которые стимулируют экспрессию генов GLUT1 и GLUT4 (клеточные транспортные белки глюкозы), что приводит к повышению чувствительности к инсулину в клетках-мишенях (15,16). Три рецептора PPAR обладают некоторой структурной гомологией. Следовательно, хотя TZD обладают высоким сродством к PPAR-гамма, они также могут в меньшей степени связываться с PPAR-альфа или бета. Saliel и Olefsky (17) в исследованиях клеточных культур определили, что троглитазон может активировать все три ядерных рецептора PPAR. Леманн и др. (18) наблюдали in vitro, что TZD являются лигандами с высоким сродством к PPAR-гамма, но также связываются с PPAR-альфа (в небольшой степени). Связывание PPAR-альфа будет непосредственно усиливать катаболизм триглицеридов (т.е. снижение концентрации ApoC-III в плазме и повышение активности липопротеинлипазы) и увеличение концентрации HDL-C в плазме за счет усиления экспрессии липопротеинлипазы и ApoA-I и ApoA-II. Следовательно, введение TZD недиабетическим людям с нормогликемией не должно изменять концентрации глюкозы в плазме, но связывание с PPAR-альфа должно привести к снижению концентрации в плазме ApoC-III и увеличению ApoA-I и ApoA-II. , с последующим повышением уровня HDL-C и снижением концентрации триглицеридов.

В недавнем исследовании на животных, оценивающем механизм действия росиглитазона на липиды с использованием самцов крыс Sprague-Dawley, контролировали концентрацию общего, свободного холестерина и холестерина ЛПВП в сыворотке крови. У крыс, получавших розиглитазон, уровни триглицеридов в сыворотке снижались дозозависимым образом, опускаясь менее чем на 50% по сравнению с контрольными крысами при самой высокой испытанной дозе (5 мг/кг/сут). Концентрации глюкозы в сыворотке не изменились после лечения розиглитазоном, что согласуется с предыдущими исследованиями, показавшими, что тиазолидиндионы не оказывают гипогликемического действия на нормогликемических крысах без диабета. (18)