Additive Wirkung von Rosiglitazon und Fenofibrat auf Lipide (RAFAEL) (RAFAEL)

Die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus (DM) Typ 2 besteht in der Reduzierung der Hyperglykämie durch Diät, Bewegung, orale Arzneimitteltherapie oder Insulin (1). Die Thiazolidindione (TZDs), zu denen Troglitazon (von der FDA zurückgezogen), Rosiglitazon und Pioglitazon gehören, korrigieren Hyperglykämie, indem sie die Insulinsensitivität sowohl in der Leber (2, 3) als auch in den Skelettmuskeln (4,5) erhöhen. Obwohl TZDs die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern verbessern, haben sie bei der Verabreichung dieser Wirkstoffe an Nicht-Diabetiker keinen Einfluss auf den Nüchtern-Plasmaglukosespiegel. Nolan et al. (6) beobachteten keinen Einfluss auf den Plasmaglukosespiegel von Nicht-Diabetikern, die zweimal täglich mit 200 mg Troglitazon behandelt wurden.

Klinische Studien mit TZDs bei Typ-2-Diabetikern haben gezeigt, dass diese Wirkstoffe auch die Lipid- und Lipoproteinkonzentrationen im Plasma positiv beeinflussen. Eine aktuelle Studie vergleicht die Wirksamkeit der Zugabe von Metformin (850 mg, ein- oder zweimal täglich) oder Troglitazon (200 mg, ein- oder zweimal täglich) zu Glyburid (10 mg, zweimal täglich) auf die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern (n=22). ), berichteten, dass Metformin nach 4-monatiger Behandlung keine signifikanten Veränderungen bei LDL-C, LDL-Größe, HDL-C, Triglyceriden oder Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) hervorrief, aber das C-reaktive Protein (CRP) verringerte. um 33 %. Interessanterweise erhöhte Troglitazon die LDL-Größe und den mittleren LDL-C-Spiegel (+10 %), senkte jedoch die Triglycerid- (-22 %) und CRP-Konzentrationen (-60 %) (7). Nach achtwöchiger Behandlung mit Rosiglitazon (4 mg, zweimal täglich) bei 243 Typ-2-Diabetikern stieg der mittlere HDL-C-Wert um 6 % und der TG-Wert um 2 %. Der Anstieg der LDL-C-Konzentration (9 %) ging bei 52 % der behandelten Probanden mit einer Verschiebung von kleinem, dichtem LDL zu großem, schwimmfähigem LDL einher. Die Verschiebung der LDL-Größe erfolgte unabhängig von einer signifikanten Triglycerid-Reduktion, was im Gegensatz zu mehreren Studien steht, die berichten, dass eine Zunahme der LDL-Größe signifikant mit einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Gesamt- und Triglyceriden mit sehr niedriger Dichte (VLDL) korreliert (8- 10).

Der Mechanismus, der an den durch TZDs induzierten Plasmalipid- und Lipoproteinveränderungen beteiligt ist, bleibt unklar. Es ist möglich, dass diese Wirkstoffe die Lipid- und Lipoproteinspiegel im Plasma indirekt verändern, indem sie die Insulinsensitivität und die Blutzuckerkontrolle verbessern oder direkt die Lipoproteinsynthese und/oder den Katabolismus beeinflussen.

Bei Typ-2-Diabetes mellitus ist die Synthese von Triglyceriden in der Leber erhöht und der periphere Katabolismus verringert. Der primäre Stoffwechseldefekt, der die Hypertriglyceridämie verursacht, ist eine periphere Unempfindlichkeit gegenüber der Wirkung von Insulin, begleitet von Hyperinsulinämie. Die Insulinunempfindlichkeit hemmt die Synthese und Aktivität der Lipoproteinlipase und beeinträchtigt folglich den peripheren Katabolismus triglyceridreicher Lipoproteine ​​(VLDL und Chylomikronen) (11-12). Da Hepatozyten weiterhin empfindlich auf die Wirkung von Insulin reagieren, unterdrückt die Hyperinsulinämie die Beta-Oxidation und leitet freie Fettsäuren, die in die Leber gelangen, in die Synthese von Triglyceriden um. Daher ist die hepatische Produktion von Triglyceriden (d. h. VLDL) ist erhöht, während gleichzeitig der periphere Katabolismus beeinträchtigt ist. Die Folge ist eine Hypertriglyceridämie mit einem reziproken Abfall der HDL-C-Konzentration. Durch die Reduzierung der Insulinresistenz und des Plasmainsulinspiegels würden TZDs die Triglyceridproduktion in der Leber verringern und den peripheren Katabolismus von Triglyceriden verstärken, was zu einer Plasmareduzierung und einem gegenseitigen Anstieg des HDL-C-Spiegels führen würde.

Kürzlich wurde erkannt, dass die zirkulierenden Triglycerid- und HDL-C-Spiegel durch die Aktivitäten von Peroxisome Proliferator Activator Receptors (PPARs) beeinflusst werden. PPARs stellen eine Superfamilie nukleärer Hormonrezeptoren dar und sind ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren. Wenn sie aktiviert sind, übertragen sie Signale von intrazellulären lipidlöslichen Faktoren (z. B. Fettsäuren, Hormone, Vitamine) an Gene im Zellkern, indem sie sich an spezifische Reaktionselemente an die DNA binden (13). Drei unterschiedliche PPARs, Alpha, Beta und Gamma genannt, modulieren den intrazellulären Lipid- und Glukosestoffwechsel, indem sie bei Aktivierung die Genexpression steuern (14). Insbesondere wenn PPAR-alpha aktiviert wird, wird die Genexpression für die Synthese von ApoC-III, Lipoproteinlipase, ApoA-I und ApoA-II beeinflusst. ApoC-III ist ein spezifischer Inhibitor der peripheren Lipoproteinlipase und konkurriert mit ApoE um Platz auf der Oberfläche von VLDL. Reduzierte Mengen an ApoC-III führen zu einer größeren Repräsentation von ApoE auf dem VLDL-Partikel und infolgedessen wird die ApoE-vermittelte Hydrolyse von Triglyceriden verstärkt. Die Aktivierung von PPAR-alpha führt zu einer verminderten Produktion von ApoC-III, was wiederum zu einer erhöhten Clearance von Triglyceriden führt. Die Aktivierung von PPAR-alpha erhöht auch die Synthese von Lipoproteinlipase, was den Triglyceridkatabolismus erhöht. Die Genexpression für die Synthese von ApoA-I und ApoA-II wird auch durch die Aktivierung von PPAR-alpha verstärkt, was zu einem Anstieg der HDL-Konzentration führt. Fibrinsäurederivate (Gemfibrozil und Fenofibrat) induzieren ihre Triglycerid-senkenden und HDL-C-steigernden Eigenschaften durch Bindung an den PPAR-alpha-Kernrezeptor.

TZDs sind PPAR-Gamma-Liganden, die die Genexpression von GLUT1 und GLUT4 (zelluläre Glukosetransportproteine) stimulieren, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität in den Zielzellen führt (15,16). Die drei PPAR-Rezeptoren weisen einen gewissen Grad an struktureller Homologie auf. Daher haben TZDs zwar eine hohe Affinität zu PPAR-gamma, können jedoch in geringerem Maße auch an PPAR-alpha oder beta binden. Saliel und Olefsky (17) haben in Zellkulturstudien festgestellt, dass Troglitazon alle drei PPAR-Kernrezeptoren aktivieren kann. Lehmann et al. (18) beobachteten in vitro, dass TZDs hochaffine Liganden für PPAR-gamma sind, aber auch an PPAR-alpha binden (in geringem Maße). Die Bindung von PPAR-alpha würde den Katabolismus von Triglyceriden (d. h. reduzierte ApoC-III-Plasmakonzentrationen und erhöhte Lipoprotein-Lipase-Aktivität) und erhöhen die HDL-C-Plasmakonzentration durch Verbesserung der Expression von Lipoprotein-Lipase und ApoA-I und ApoA-II. Daher sollte die Verabreichung von TZDs an nicht-diabetische normoglykämische Personen die Plasmaglukosekonzentrationen nicht verändern, würde aber durch die Bindung an PPAR-alpha zu einer Verringerung der Plasmakonzentration von ApoC-III und einem Anstieg von ApoA-I und ApoA-II führen , mit anschließendem Anstieg des HDL-C und einer Verringerung der Triglyceridkonzentration.

In einer kürzlich durchgeführten Tierstudie zur Beurteilung der Wirkungsweise von Rosiglitazon auf Lipide an männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden die Gesamt-, freien und HDL-Cholesterinkonzentrationen im Serum überwacht. Bei Ratten, denen Rosiglitazon verabreicht wurde, verringerten sich die Triglyceridspiegel im Serum dosisabhängig und fielen bei der höchsten getesteten Dosis (5 mg/kg/Tag) auf weniger als 50 % des Wertes der Kontrollratten. Die Serumglukosekonzentrationen veränderten sich nach der Behandlung mit Rosiglitazon nicht, was mit früheren Studien übereinstimmt, die zeigten, dass Thiazolidindione bei normoglykämischen, nicht-diabetischen Ratten keine hypoglykämische Wirkung haben. (18)