Rosiglitazon en fenofibraat additieve effecten op lipiden (RAFAEL) (RAFAEL)

De behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM) bestaat uit het verminderen van hyperglykemie door middel van een dieet, lichaamsbeweging, orale medicamenteuze therapie of insuline (1). Thiazolidinedion (TZD's), waaronder Troglitazon (ingetrokken door de FDA), Rosiglitazon en Pioglitazon, corrigeren hyperglykemie door de insulinegevoeligheid in zowel de lever (2, 3) als de skeletspieren te verhogen (4,5). Hoewel TZD's de glykemische controle verbeteren bij personen met diabetes type 2, hebben deze middelen, wanneer ze worden toegediend aan personen zonder diabetes, geen invloed op de nuchtere plasmaglucosespiegels. Nolan et al. (6) geen effect waargenomen op de plasmaglucosespiegels van niet-diabetici die werden behandeld met Troglitazon 200 mg tweemaal daags.

Klinische onderzoeken met TZD's bij patiënten met diabetes type 2 hebben waargenomen dat deze middelen ook een gunstige invloed hebben op plasmalipiden- en lipoproteïneconcentraties. Een recent onderzoek waarin de werkzaamheid werd vergeleken van het toevoegen van metformine (850 mg, een- of tweemaal daags) of troglitazon (200 mg, een- of tweemaal daags) aan Glyburide (10 mg, tweemaal daags) op de glykemische controle bij type 2 diabetespatiënten (n=22 ), rapporteerden dat metformine na 4 maanden behandeling geen significante veranderingen veroorzaakte in LDL-C, LDL-grootte, HDL-C, triglyceriden of plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI-1), maar verminderde C-reactief proteïne (CRP) met 33%. Interessant is dat Troglitazon de grootte van LDL en het gemiddelde LDL-C-niveau (+10%) verhoogde, maar de triglyceriden- (-22%) en CRP-concentraties (-60%) verlaagde (7). Na acht weken behandeling met rosiglitazon (4 mg, tweemaal daags) bij 243 diabetes type 2-patiënten, steeg de gemiddelde HDL-C met 6% en de TG met 2%. De toename van de LDL-C-concentratie (9%) ging gepaard met een verschuiving van klein, compact LDL naar groot, drijvend LDL bij 52% van de behandelde proefpersonen. De verschuiving in LDL-grootte vond plaats onafhankelijk van een significante vermindering van triglyceriden, wat in tegenstelling is tot verschillende onderzoeken die melden dat toenames in LDL-grootte significant gecorreleerd zijn met een afname van de plasmaconcentraties van totale en zeer lage dichtheid lipoproteïnen (VLDL) triglyceriden (8- 10).

Het mechanisme dat betrokken is bij de plasmalipiden- en lipoproteïneveranderingen veroorzaakt door TZD's blijft onduidelijk. Het is mogelijk dat deze middelen indirect de plasmalipiden- en lipoproteïnespiegels veranderen, indirect door de insulinegevoeligheid en glykemische controle te verbeteren, of direct door de lipoproteïnesynthese en/of het katabolisme te beïnvloeden.

Bij diabetes mellitus type 2 is de hepatische synthese van triglyceriden verhoogd en is het perifere katabolisme verminderd. Het primaire metabole defect dat hypertriglyceridemie veroorzaakt, is perifere ongevoeligheid voor de werking van insuline, vergezeld van hyperinsulinemie. De ongevoeligheid voor insuline remt de synthese en activiteit van lipoproteïnelipase en verslechtert dientengevolge het perifere katabolisme van triglyceriderijke lipoproteïnen (VLDL en chylomicronen) (11-12). Omdat hepatocyten gevoelig blijven voor de werking van insuline, onderdrukt de hyperinsulinemie de bèta-oxidatie en leidt het vrije vetzuren die de lever binnenkomen naar de synthese van triglyceriden. Daarom wordt de leverproductie van triglyceriden (d.w.z. VLDL) is verhoogd terwijl tegelijkertijd het perifere katabolisme is aangetast. Het resultaat is hypertriglyceridemie met een wederzijdse daling van de HDL-C-concentratie. Door de insulineresistentie en plasma-insulinespiegels te verminderen, zouden TZD's de productie van triglyceriden in de lever verminderen en het perifere katabolisme van triglyceriden versterken, wat resulteert in plasmareductie en een wederzijdse toename van het HDL-C-niveau.

Onlangs is erkend dat circulerende niveaus van triglyceride en HDL-C worden beïnvloed door de activiteiten van Peroxisome Proliferator Activator Receptors (PPAR's). PPAR's vormen een superfamilie van nucleaire hormoonreceptoren en zijn ligand-geactiveerde transcriptiefactoren. Wanneer geactiveerd, geven ze signalen door van intracellulaire in vet oplosbare factoren (bijv. vetzuren, hormonen, vitamines) aan genen in de kern door binding aan DNA op specifieke responselementen (13). Drie verschillende PPAR's, alfa, bèta en gamma genoemd, moduleren het intracellulaire lipiden- en glucosemetabolisme door de genexpressie te reguleren wanneer ze worden geactiveerd (14). Specifiek wanneer PPAR-alfa wordt geactiveerd, wordt de genexpressie voor de synthese van ApoC-III, lipoproteïnelipase, ApoA-I en ApoA-II beïnvloed. ApoC-III is een specifieke remmer van perifere lipoproteïnelipase en concurreert met ApoE om ruimte op het oppervlak van VLDL. Verminderde hoeveelheden ApoC-III zullen resulteren in een grotere vertegenwoordiging van ApoE op het VLDL-deeltje, en dientengevolge wordt de door ApoE gemedieerde hydrolyse van triglyceriden verbeterd. Activering van PPAR-alfa leidt tot een afname van de productie van ApoC-III, wat op zijn beurt resulteert in een verbeterde klaring van triglyceriden. Activering van PPAR-alfa verhoogt ook de synthese van lipoproteïnelipase, wat het triglyceridenkatabolisme verhoogt. Genexpressie voor de synthese van ApoA-I en ApoA-II wordt ook verbeterd door activering van PPAR-alfa, wat resulteert in een toename van de HDL-concentratie. Fibrinezuurderivaten (gemfibrozil en fenofibraat) induceren hun triglyceridenverlagende en HDL-C-verhogende eigenschappen door binding aan de PPAR-alfa-nucleaire receptor.

TZD's zijn PPAR-gamma-liganden die de genexpressie van GLUT1 en GLUT4 (cellulaire glucosetransporteiwitten) stimuleren, wat leidt tot een verhoogde insulinegevoeligheid in de doelcellen (15,16). De drie PPAR-receptoren bezitten een zekere mate van structurele homologie. Daarom, hoewel TZD's een hoge affiniteit hebben voor PPAR-gamma, kunnen ze ook in mindere mate binden aan PPAR-alfa of bèta. Saliel en Olefsky (17) hebben in celkweekstudies vastgesteld dat troglitazon alle drie de nucleaire PPAR-receptoren kan activeren. Lehmann et al. (18) observeerde in vitro dat TZD's liganden met hoge affiniteit zijn voor PPAR-gamma, maar ook (in geringe mate) binden aan PPAR-alfa. Het binden van PPAR-alfa zou direct het katabolisme van triglyceriden (d.w.z. verlaagde ApoC-III-plasmaconcentraties en verhoogde lipoproteïnelipase-activiteit) en verhoging van de HDL-C-plasmaconcentratie door verhoging van de expressie van lipoproteïnelipase en ApoA-I en ApoA-II. Daarom zou toediening van TZD's aan niet-diabetische normoglycemische personen de plasmaglucoseconcentraties niet moeten veranderen, maar door binding aan PPAR-alfa zou dit resulteren in een verlaging van de plasmaconcentratie van ApoC-III en een toename van ApoA-I en ApoA-II. , met een daaropvolgende stijging van HDL-C en verlaging van de triglyceridenconcentratie.

In een recente dierstudie waarin het werkingsmechanisme van rosiglitazon op lipiden werd beoordeeld met behulp van mannelijke Sprague-Dawley-ratten, werden de serumconcentraties van totaal, vrij en HDL-cholesterol gecontroleerd. Bij ratten die rosiglitazon kregen, daalden de serumtriglyceridenspiegels op een dosisafhankelijke manier, tot minder dan 50% van die van de controleratten bij de hoogste geteste dosis (5 mg/kg/dag). Serumglucoseconcentraties veranderden niet na behandeling met rosiglitazon, wat in overeenstemming is met eerdere onderzoeken die aantonen dat thiazolidinedionen geen hypoglycemische werking uitoefenen bij de normoglycemische, niet-diabetische rat. (18)