Rosiglitazone e effetti degli additivi fenofibrati sui lipidi (RAFAEL) (RAFAEL)

Il trattamento dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DM) consiste nel ridurre l'iperglicemia attraverso la dieta, l'esercizio fisico, la terapia farmacologica orale o l'insulina (1). Il tiazolidinedione (TZD), che include Troglitazone (ritirato dalla FDA), Rosiglitazone e Pioglitazone, correggono l'iperglicemia aumentando la sensibilità all'insulina sia nel fegato (2, 3) che nei muscoli scheletrici (4,5). Sebbene i TZD migliorino il controllo glicemico nei soggetti diabetici di tipo 2, quando questi agenti vengono somministrati a soggetti non diabetici non influenzano i livelli di glucosio plasmatico a digiuno. Nolan et al. (6) non hanno osservato alcun effetto sui livelli di glucosio plasmatico di soggetti non diabetici trattati con Troglitazone 200 mg due volte al giorno.

Gli studi clinici che utilizzano TZD in soggetti diabetici di tipo 2 hanno osservato che questi agenti hanno anche un impatto favorevole sulle concentrazioni plasmatiche di lipidi e lipoproteine. Uno studio recente ha confrontato l'efficacia dell'aggiunta di Metformina (850 mg, una o due volte al giorno) o Troglitazone (200 mg, una o due volte al giorno) a Gliburide (10 mg, due volte al giorno) sul controllo glicemico in pazienti diabetici di tipo 2 (n=22 ), hanno riferito che dopo 4 mesi di trattamento, la metformina non ha indotto cambiamenti significativi in ​​LDL-C, dimensioni LDL, HDL-C, trigliceridi o inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1), ma ha ridotto la proteina C-reattiva (CRP) del 33%. È interessante notare che il troglitazone ha aumentato la dimensione delle LDL e il livello medio di LDL-C (+10%), ma ha ridotto le concentrazioni di trigliceridi (-22%) e CRP (-60%) (7). Dopo otto settimane di trattamento con Rosiglitazone (4 mg, due volte al giorno) in 243 pazienti con diabete di tipo 2, la media di HDL-C è aumentata del 6% e TG del 2%. L'aumento della concentrazione di LDL-C (9%) è stato accompagnato da uno spostamento di LDL piccole e dense in LDL grandi e vivaci nel 52% dei soggetti trattati. Lo spostamento delle dimensioni delle LDL si è verificato indipendentemente da una significativa riduzione dei trigliceridi, il che è in contrasto con diversi studi che riportano che gli aumenti delle dimensioni delle LDL sono significativamente correlati con una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei trigliceridi totali e delle lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) (8- 10).

Il meccanismo coinvolto nei cambiamenti dei lipidi plasmatici e delle lipoproteine ​​indotti dai TZD rimane poco chiaro. È possibile che questi agenti alterino indirettamente i livelli plasmatici di lipidi e lipoproteine ​​migliorando la sensibilità all'insulina e il controllo glicemico, o direttamente influenzando la sintesi e/o il catabolismo delle lipoproteine.

Nel diabete mellito di tipo 2, la sintesi epatica dei trigliceridi è aumentata e il catabolismo periferico è diminuito. Il difetto metabolico primario che causa l'ipertrigliceridemia è l'insensibilità periferica all'azione dell'insulina, accompagnata da iperinsulinemia. L'insensibilità all'insulina inibisce la sintesi e l'attività della lipoproteina lipasi e di conseguenza compromette il catabolismo periferico delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (VLDL e Chilomicroni) (11-12). Poiché gli epatociti rimangono sensibili all'azione dell'insulina, l'iperinsulinemia sopprime la beta-ossidazione e devia gli acidi grassi liberi che entrano nel fegato nella sintesi dei trigliceridi. Pertanto, la produzione epatica di Trigliceridi (es. VLDL) è aumentata mentre il catabolismo periferico è compromesso. Il risultato è l'ipertrigliceridemia con una diminuzione reciproca della concentrazione di HDL-C. Riducendo l'insulino-resistenza ei livelli plasmatici di insulina, i TZD ridurrebbero la produzione epatica di trigliceridi e aumenterebbero il catabolismo periferico dei trigliceridi, determinando una riduzione plasmatica e un reciproco aumento del livello di HDL-C.

Recentemente, è stato riconosciuto che i livelli circolanti di trigliceridi e HDL-C sono influenzati dalle attività dei recettori attivatori del proliferatore del perossisoma (PPAR). I PPAR costituiscono una super famiglia di recettori ormonali nucleari e sono fattori di trascrizione attivati ​​da ligandi. Quando attivati, trasmettono segnali da fattori liposolubili intracellulari (ad es. acidi grassi, ormoni, vitamine) ai geni nel nucleo legandosi al DNA a specifici elementi di risposta (13). Tre PPAR distinti, chiamati alfa, beta e gamma, modulano il metabolismo lipidico e glucidico intracellulare attraverso il controllo dell'espressione genica quando attivati ​​(14). In particolare, quando il PPAR-alfa è attivato, l'espressione genica per la sintesi di ApoC-III, lipoproteina lipasi, ApoA-I e ApoA-II ne risente. ApoC-III è un inibitore specifico della lipoproteina lipasi periferica e compete con ApoE per lo spazio sulla superficie delle VLDL. Quantità ridotte di ApoC-III si tradurranno in una rappresentazione più ampia di ApoE sulla particella VLDL e, di conseguenza, l'idrolisi dei trigliceridi mediata da ApoE sarà migliorata. L'attivazione di PPAR-alfa porta a una diminuzione della produzione di ApoC-III, che a sua volta si traduce in una maggiore clearance dei trigliceridi. L'attivazione del PPAR-alfa aumenta anche la sintesi della lipoproteina lipasi, che aumenta il catabolismo dei trigliceridi. Anche l'espressione genica per la sintesi di ApoA-I e ApoA-II è potenziata dall'attivazione di PPAR-alfa, con conseguente aumento della concentrazione di HDL. I derivati ​​dell'acido fibrico (Gemfibrozil e Fenofibrato) inducono le loro proprietà di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL legandosi al recettore nucleare PPAR-alfa.

I TZD sono ligandi PPAR-gamma che stimolano l'espressione genica di GLUT1 e GLUT4 (proteine ​​di trasporto del glucosio cellulare) portando ad un aumento della sensibilità all'insulina nelle cellule bersaglio (15,16). I tre recettori PPAR possiedono un certo grado di omologia strutturale. Pertanto, sebbene i TZD abbiano un'elevata affinità con PPAR-gamma, possono anche legarsi in misura minore a PPAR-alfa o beta. Saliel e Olefsky (17) hanno determinato in studi su colture cellulari che il troglitazone può attivare tutti e tre i recettori nucleari PPAR. Lehmann et al. (18) hanno osservato in vitro che i TZD sono ligandi ad alta affinità per PPAR-gamma ma si legano anche a PPAR-alfa (in piccola misura). Il legame PPAR-alfa migliorerebbe direttamente il catabolismo dei trigliceridi (cioè riduzione delle concentrazioni plasmatiche di ApoC-III e aumento dell'attività della lipoproteina lipasi) e aumento della concentrazione plasmatica di HDL-C attraverso il potenziamento dell'espressione della lipoproteina lipasi e dell'ApoA-I e ApoA-II. Pertanto, la somministrazione di TZD a soggetti normoglicemici non diabetici non dovrebbe modificare le concentrazioni plasmatiche di glucosio, ma legandosi al PPAR-alfa comporterebbe una diminuzione della concentrazione plasmatica di ApoC-III e un aumento di ApoA-I e ApoA-II , con conseguente aumento di HDL-C e riduzione della concentrazione di trigliceridi.

In un recente studio sugli animali per valutare la modalità di azione del rosiglitazone sui lipidi utilizzando ratti Sprague-Dawley maschi, sono state monitorate le concentrazioni sieriche di colesterolo totale, libero e HDL. Nei ratti a cui è stato somministrato Rosiglitazone, i livelli sierici di trigliceridi sono diminuiti in modo dose-dipendente, scendendo a meno del 50% di quelli dei ratti di controllo alla massima dose testata (5 mg/kg/die). Le concentrazioni sieriche di glucosio non sono cambiate dopo il trattamento con rosiglitazone, il che è in accordo con studi precedenti che mostrano che i tiazolidinedioni non esercitano un'azione ipoglicemizzante nel ratto normoglicemico non diabetico. (18)