非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的达沙替尼和厄洛替尼

纳入标准：

1. 适合全身治疗但无治愈目的的晚期恶性肿瘤。
2. 患者必须提供口头和书面知情同意书，表明他们了解该研究的研究性质。 16-17 岁的人需要父母同意和患者同意。
3. 患者必须年满 16 岁。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
5. 足够的血液学、肝和肾功能如下：肌酐 < 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，总胆红素 < 2.0 x ULN，AST 和 ALT < 2.5 x ULN，绝对粒细胞 >/= 1500/mm^3 ;血小板 >/= 75,000 mm^3；血红蛋白 >/= 10 g/dL。
6. 血清钾、镁和磷酸盐在正常机构范围内。 钾、磷酸盐或镁水平低的患者可能会被补充以允许进入协议。
7. 血清钙 >/= 正常的制度限制。 钙水平低的患者可能会被补充以允许进入协议。
8. 能够服用口服药物（达沙替尼和厄洛替尼必须整片吞服）
9. 具有生殖潜力的男性和女性患者必须同意使用适当的避孕方法，包括激素避孕药（避孕药、注射剂、植入物）、宫内节育器 (IUD)、含杀精子剂的屏障避孕药和/或全程禁欲研究以及研究药物停止后至少 4 周。 具有生殖或生育潜力的女性包括任何经历过月经初潮且未成功进行绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性
10. -从纳入 #9 继续 - [定义为闭经>/=连续 12 个月；或接受激素替代疗法 (HRT) 且记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 35 毫国际单位 (mIU)/mL 的女性] . 在参加研究之前，必须告知有生育能力的女性在参与试验期间避免怀孕的重要性以及意外怀孕的潜在危险因素。
11. 育龄妇女必须在研究药物给药开始前 72 小时内提供阴性妊娠试验（血清或尿液）。
12. 如果没有出血、没有中线偏移并且不需要类固醇或抗惊厥药，则接受过颅内放疗或切除术的无症状脑转移瘤是可以接受的。 如果最大病灶直径小于 7 毫米，没有出血、中线偏移，也不需要使用类固醇或抗惊厥药，则可以接受无症状的未经治疗的脑转移。
13. 患者同意在开始达沙替尼或厄洛替尼前至少 5 天停用圣约翰草。
14. 患者同意，由于低钙血症的风险，在达沙替尼治疗的前 8 周内将停止静脉注射双膦酸盐。
15. 在室内空气中，患者的 O^2 饱和度必须 >92%。
16. （仅限 II 期）——患者之前从未接受过达沙替尼、厄洛替尼或其他表皮生长因子受体 (EGFR) 或 Src 家族激酶 (SFK) 抑制剂的治疗。
17. （仅限第一阶段）-实体瘤恶性的组织学或明确的细胞学证据。
18. （仅限第一阶段）- 至少接受过一次针对复发性或转移性实体瘤的全身化疗或生物疗法（即，该方案治疗必须作为二线或更高级别进行），除非没有可用的标准或实验性全身治疗. 如果没有有效的全身药物可用于一线治疗，那么患者可以作为一线治疗进入 I 期。
19. （仅限 I 期）- 允许事先放疗（有关不允许放疗的详细信息，请参见排除标准 4）。
20. （仅限 II 期）- NSCLC 的组织学或明确的细胞学证据。
21. （仅限 II 期）- 适用于没有治愈目的的全身治疗的 NSCLC：IV 期、IIIB 期伴有胸腔积液，或手术或放疗后无法治愈的复发性疾病。
22. （仅限 II 期）- 针对复发性或转移性 NSCLC 的零到一条既往全身治疗。 如果患者从未接受过任何 EGFR 或 SFK 抑制剂，如果在复发前 3 个月以上完成，则 NSCLC 的既往辅助化疗或辅助生物治疗不包括在既往治疗中。
23. （仅限 II 期）- 实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准定义的可测量疾病。
24. （仅限 II 期）- 至少足以进行 EGFR 突变分析的肿瘤组织的可用性。 这可能来自预先存在的石蜡块（来自诊断性活检或手术切除），或者患者可能会为了研究目的而接受活检。
25. （仅限 II 期）- 只要在放疗端口外存在可测量的疾病或在放疗端口内明显复发和生长，就允许事先放疗（有关不允许放疗的详细信息，请参见排除标准 2）。

排除标准：

1. 怀孕、哺乳或有生育能力并且不愿意/不能在整个研究期间和停止研究药物后至少 4 周内使用可接受的避孕方法的女性。 所有有生育能力的女性在首次接受方案治疗之前都必须进行阴性妊娠试验。 如果妊娠试验呈阳性，患者不得接受达沙替尼或厄洛替尼，也不得参加研究
2. 进入研究前 4 周内对肋骨、胸骨、骨盆、椎骨或颅骨进行放射治疗。 （如果这些轴向骨骼区域都不包括在放射治疗领域，则患者可能已经接受了长骨姑息性放射治疗，前提是它在开始达沙替尼-厄洛替尼治疗前至少 2 周结束。）
3. 应排除有以下任何心脏问题的患者： (a) 过去 6 个月内未控制的心绞痛、充血性心力衰竭或心肌梗塞； (b) 诊断为先天性长 QT 综合征； (c) 任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）； (d) 延长 [1] 进入前心电图的校正 QT 间期 (QTc) 间期（女性 > 450 毫秒或男性 > 440 毫秒）。 如果自动读数时间延长，则应手动复读 ECG。
4. 接排除 #4：(e) 任何二度或三度心脏传导阻滞病史，除非他们目前有起搏器； (f) 入组前心电图心率<50/分钟；(g) 未控制的高血压，定义为收缩压>150 或舒张压>100；(h) 患有低钾血症或低镁血症的受试者，如果在达沙替尼给药前无法纠正。
5. 心包积液 > 1 级的患者（根据常见不良反应毒性标准 (CTCAE) v3.0）。
6. 胸腔积液 > 2 级的患者（根据 CTCAE v3.0）。 只要不需要补充氧气，通过胸腔穿刺术或留置导管控制的 3 级胸腔积液是允许的。
7. 患有任何损害其吞咽、保留或吸收达沙替尼或厄洛替尼片剂能力的病症的患者被排除在外。 这包括导致无法口服药物的任何情况、需要静脉营养、导致慢性吸收不良或活动性消化性溃疡病的先前外科手术。
8. > 2 级神经病变患者
9. 有肺纤维化病史的患者（辐射场除外）。
10. 患有炎症性肠病或无法控制的慢性腹泻的患者。
11. 有与癌症无关的严重出血病史的患者，包括： (a) 诊断为先天性出血病（例如血管性血友病）； (b) 一年内诊断出获得性出血性疾病（例如，获得性抗因子 VIII 抗体）； (c) 持续或最近（</= 3 个月）显着胃肠道出血，定义为需要治疗干预的临床明显呕血或便血。
12. 由于达沙替尼和抗逆转录病毒疗法之间可能存在药代动力学相互作用，因此已知的 HIV 阳性患者不符合条件。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
13. 目前正在接受以下任何药物治疗的患者将被排除在外： (a) 任何同时进行的全身抗癌治疗； (b) 任何同时使用的研究药物 (c) 通常被认为有引起尖端扭转型室性心动过速风险的 I 类药物，包括：（患者必须在开始达沙替尼前 7 天或更长时间停用此类药物）：i. 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺；ii． 胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特；iii. 红霉素、克拉霉素；iv． 氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达嗪、硫利达嗪、匹莫齐特
14. 接自排除#14：v.cisapride,bepridil,droperidol,methadone,arsenic, 氯喹、多潘立酮、卤泛群、左美沙迪、喷他脒、司帕沙星、利多拉嗪；(d)不推荐与达沙替尼同时使用 H2 阻滞剂或质子泵抑制剂。应考虑使用抗酸剂代替 H2 阻滞剂或质子泵抑制剂在接受达沙替尼治疗的患者中。如果需要抗酸剂治疗，抗酸剂应在达沙替尼给药前至少 2 小时或给药后 2 小时给药。
15. 接排除 #15：(e)Pt 可能未接受任何禁用的 CYP3A4 抑制剂 研究期间禁止使用有效的 CYP3A4 抑制剂；对于此类药物，在开始使用达沙替尼之前需要 7 天的清除期。 有效的 CYP3A4 抑制剂包括： · 伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、伏立康​​唑；安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦；环丙沙星、克拉霉素、双氯芬酸、多西环素、依诺沙星、伊马替尼、异烟肼、氯胺酮奈法唑酮、尼卡地平、异丙酚、奎尼丁、泰利霉素。 (f) 圣约翰草
16. 患者在开始研究药物后的 3 周内接受过先前的研究性治疗、化疗、放疗或大手术。