Dazatynib i Erlotynib w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC)

Kryteria przyjęcia:

1. Zaawansowany nowotwór, który jest odpowiedni do leczenia systemowego bez zamiaru wyleczenia.
2. Pacjenci muszą wyrazić ustną i pisemną świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru badania. W przypadku osób w wieku 16-17 lat wymagana jest zgoda rodziców i pacjentów.
3. Pacjenci muszą mieć co najmniej 16 lat.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
5. Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki: kreatynina < 1,5 x górna granica normy (GGN), bilirubina całkowita < 2,0 x GGN, AspAT i AlAT < 2,5 x GGN, granulocyty bezwzględne >/= 1500/mm^3 ; płytki krwi >/= 75 000 mm^3; hemoglobina >/= 10 g/dl.
6. Stężenie potasu, magnezu i fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy. Pacjenci z niskim poziomem potasu, fosforanów lub magnezu mogą zostać uzupełnieni, aby umożliwić wpis do protokołu.
7. Stężenie wapnia w surowicy >/= instytucjonalne granice normy. Pacjenci z niskim poziomem wapnia mogą być uzupełnieni, aby umożliwić wpis do protokołu.
8. Możliwość przyjmowania leków doustnych (dazatynib i erlotynib należy połykać w całości)
9. Pacjenci – zarówno mężczyźni, jak i kobiety – z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji obejmującej hormonalne środki antykoncepcyjne (pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty), wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), mechaniczne środki antykoncepcyjne ze środkiem plemnikobójczym i/lub abstynencję przez cały okres badania i przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu badanych leków. Kobiety zdolne do reprodukcji lub zajścia w ciążę obejmują każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła udanej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie
10. -Ciąg dalszy z włączenia nr 9 - [zdefiniowany jako brak miesiączki >/=12 kolejnych miesięcy lub kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) z udokumentowanym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mili-jednostek międzynarodowych (mIU)/ml] . Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przedstawić negatywny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
12. Bezobjawowe przerzuty do mózgu po wcześniejszym napromienianiu lub resekcji czaszki są dopuszczalne, jeśli nie występuje krwawienie, przesunięcie linii pośrodkowej i nie ma potrzeby stosowania sterydów lub leków przeciwdrgawkowych. Bezobjawowe przerzuty do mózgu bez wcześniejszego leczenia są dopuszczalne, jeśli największa zmiana ma średnicę mniejszą niż 7 mm, nie ma krwawienia, przesunięcia linii pośrodkowej ani konieczności stosowania sterydów lub leków przeciwdrgawkowych.
13. Pacjent wyraża zgodę na odstawienie ziela dziurawca co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem dazatynibu lub erlotynibu.
14. Pacjent wyraża zgodę na wstrzymanie dożylnych bisfosfonianów przez pierwsze 8 tygodni leczenia dazatynibem ze względu na ryzyko hipokalcemii.
15. Nasycenie pacjenta O^2 musi wynosić >92% w powietrzu pokojowym.
16. (Tylko faza II) - Pacjent nigdy wcześniej nie był leczony dazatynibem lub erlotynibem, innym receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub inhibitorem kinazy z rodziny Src (SFK).
17. (Tylko faza I) - Histologiczne lub jednoznaczne cytologiczne potwierdzenie złośliwości guza litego.
18. (Tylko faza I) - Co najmniej jedna chemioterapia systemowa lub terapia biologiczna w przypadku nawrotu lub przerzutów guza litego (tj. terapia według tego protokołu musi być stosowana jako leczenie drugiego lub dalszego rzutu), z wyjątkiem sytuacji, gdy nie jest dostępna standardowa lub eksperymentalna terapia systemowa . Jeśli nie jest dostępny skuteczny lek ogólnoustrojowy do terapii pierwszego rzutu, pacjentów można włączyć do fazy I jako terapii pierwszego rzutu.
19. (Tylko faza I) - Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia (szczegółowe informacje na temat niedozwolonej radioterapii znajdują się w kryterium wykluczenia 4).
20. (Tylko Faza II) - Histologiczne lub jednoznaczne cytologiczne potwierdzenie NSCLC.
21. (Tylko faza II) - NSCLC odpowiedni do leczenia ogólnoustrojowego bez zamiaru wyleczenia: stadium IV, stadium IIIB z wysiękiem opłucnowym lub nieuleczalną chorobą nawrotową po operacji lub radioterapii.
22. (Tylko faza II) - zero do jednej linii wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej nawracającego lub przerzutowego NSCLC. Wcześniejsza uzupełniająca chemioterapia lub uzupełniająca terapia biologiczna NSCLC nie jest uwzględniana jako linia wcześniejszego leczenia, jeśli została zakończona wcześniej niż 3 miesiące przed nawrotem, pod warunkiem, że pacjent nigdy nie otrzymał żadnych inhibitorów EGFR ani SFK.
23. (Tylko faza II) - Mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
24. (Tylko faza II) - Dostępność tkanki guza co najmniej odpowiednia do analizy mutacji EGFR. Może to pochodzić z wcześniej istniejących bloków parafinowych (z biopsji diagnostycznej lub resekcji chirurgicznej) lub pacjent może zostać poddany biopsji w celach badawczych.
25. (Tylko faza II) - Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona, ​​o ile istnieje mierzalna choroba poza portem radioterapii LUB wyraźnie nawracająca i rozwijająca się w porcie radioterapii (szczegóły dotyczące niedozwolonej radioterapii znajdują się w kryterium wykluczenia 2).

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub w wieku rozrodczym, które nie chcą/nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu przyjmowania badanych leków. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem pierwszego leczenia według protokołu. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego pacjentka nie może otrzymywać dazatynibu ani erlotynibu i nie może zostać włączona do badania
2. Radioterapia żeber, mostka, miednicy, kręgów lub czaszki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. (Jeśli żaden z tych osiowych obszarów szkieletu nie jest objęty radioterapią, pacjenci mogli otrzymać paliatywną radioterapię kości długich, pod warunkiem, że została ona zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem-erlotynibem).
3. Należy wykluczyć pacjentów, u których występują następujące problemy z sercem: (a) niekontrolowana dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; (b) Rozpoznany wrodzony zespół wydłużonego QT; (c) jakiekolwiek istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie (takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes); (d) Wydłużony [1] skorygowany odstęp QT (QTc) w elektrokardiogramie przed wejściem (> 450 ms u kobiet lub > 440 ms u mężczyzn). Jeśli automatyczny odczyt jest przedłużony, EKG należy ręcznie nadczytać.
4. Ciąg dalszy z Wykluczenia nr 4: (e) Jakikolwiek blok serca drugiego lub trzeciego stopnia w historii, chyba że ma on obecnie rozrusznik serca; (f) Częstość akcji serca < 50 / minutę na elektrokardiogramie przed wejściem; (g) Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 lub rozkurczowe > 100; (h) Pacjenci z hipokaliemią lub hipomagnezemią, jeśli nie można ich skorygować przed podaniem dazatynibu.
5. Pacjenci z wysiękiem osierdziowym > stopnia 1 (według Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0).
6. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym > stopnia 2 (według CTCAE v3.0). Dopuszczalny jest wysięk w jamie opłucnej 3. stopnia, który jest kontrolowany przez nakłucie klatki piersiowej lub założony na stałe cewnik, o ile nie jest wymagane dodatkowe podawanie tlenu.
7. Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który upośledza ich zdolność do połykania, zatrzymywania lub wchłaniania tabletek dazatynibu lub erlotynibu, są wykluczeni. Obejmuje to każdy stan powodujący niemożność przyjmowania leków doustnych, konieczność żywienia dożylnego, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne, które spowodowały przewlekłe złe wchłanianie lub czynną chorobę wrzodową.
8. Pacjenci z neuropatią stopnia > 2
9. Pacjenci ze zwłóknieniem płuc w wywiadzie (innym niż w polu napromieniowanym).
10. Pacjenci z chorobą zapalną jelit lub niekontrolowaną przewlekłą biegunką.
11. Pacjenci z wywiadem istotnej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem, w tym: (a) Rozpoznana wrodzona skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda); (b) zdiagnozowana nabyta skaza krwotoczna w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII); (c) Trwające lub niedawno (</= 3 miesiące) znaczące krwawienie z przewodu pokarmowego, zdefiniowane jako klinicznie ewidentne krwawe wymioty lub hematochezia wymagające interwencji terapeutycznej.
12. Znani pacjenci HIV-pozytywni nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne między dazatynibem a terapią przeciwretrowirusową. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.
13. Chorzy obecnie otrzymujący którykolwiek z poniższych leków zostaną wykluczeni: (a) Jakakolwiek jednoczesna ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa; (b) Wszelkie równoczesne leki badane (c) Leki kategorii I, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować Torsades de Pointes, w tym: (Pacjenci muszą odstawić te leki na 7 dni lub dłużej przed rozpoczęciem dazatynibu):i. chinidyna, prokainamid, dizopiramid; ii. amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid; iii. erytromycyna, klarytromycyna; iv. chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd
14. Ciąg dalszy z wykluczenia nr 14: v.cisapryd, beprydyl, droperydol, metadon, arsen, chlorochina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, pentamidyna, sparfloksacyna, lidoflazyna; (d) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania H2-blokerów lub inhibitorów pompy protonowej z dasatynibem. Należy rozważyć zastosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast H2-blokerów lub inhibitorów pompy protonowej u pacjentów leczonych dazatynibem. Jeśli konieczna jest terapia lekami zobojętniającymi kwas, dawka leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna być podana co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po dawce dazatynibu.
15. Ciąg dalszy z wykluczenia nr 15: (e) Pt może nie otrzymywać żadnych zabronionych inhibitorów CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 są zabronione podczas badania; w przypadku takich leków przed rozpoczęciem dazatynibu wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący 7 dni. Do silnych inhibitorów CYP3A4 należą: · itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, worykonazol; amprenawir, atazanawir, fosamprenawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir; cyprofloksacyna, klarytromycyna, diklofenak, doksycyklina, enoksacyna, imatynib, izoniazyd, ketamina, nefazodon, nikardypina, propofol, chinidyna, telitromycyna. (f) ziele dziurawca
16. Pacjent otrzymał wcześniej eksperymentalną terapię, chemioterapię, radioterapię lub poważną operację w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.