Dasatinib a erlotinib u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

1. Pokročilá malignita, která je vhodná pro systémovou léčbu bez kurativního záměru.
2. Pacienti musí poskytnout ústní a písemný informovaný souhlas, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy studie. Pro osoby ve věku 16–17 let je vyžadován souhlas rodičů a souhlas pacienta.
3. Pacienti musí být starší 16 let.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
5. Adekvátní hematologické, jaterní a renální funkce: kreatinin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), celkový bilirubin < 2,0 x ULN, AST a ALT < 2,5 x ULN, absolutní granulocyty >/= 1500/mm^3 ; krevní destičky >/= 75 000 mm^3; hemoglobin >/= 10 g/dl.
6. Sérový draslík, hořčík a fosfát v rámci ústavních limitů normálu. Pacienti s nízkou hladinou draslíku, fosfátu nebo hořčíku mohou být doplněni, aby bylo možné zapsat protokol.
7. Sérový vápník >/= ústavní limity normálu. Pacienti s nízkou hladinou vápníku mohou být doplněni, aby bylo možné zapsat protokol.
8. Schopnost užívat perorální léky (dasatinib a erlotinib se musí polykat celé)
9. Pacienti – muži i ženy – s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce zahrnující hormonální antikoncepci (antikoncepční pilulky, injekce, implantáty), nitroděložní tělísko (IUD), bariérovou antikoncepci se spermicidem a/nebo abstinenci po celou dobu studie a alespoň 4 týdny po ukončení studie. Ženy s reprodukčním nebo fertilním potenciálem zahrnují všechny ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální.
10. -Pokračování ze zařazení č. 9 - [definováno jako amenorea >/=12 po sobě jdoucích měsíců; nebo ženy na hormonální substituční terapii (HRT) s dokumentovanou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mili-mezinárodních jednotek (mIU)/ml] . Před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku upozorněny na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství.
11. Ženy ve fertilním věku musí poskytnout negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
12. Asymptomatické mozkové metastázy s předchozím ozářením lebky nebo resekcí jsou přijatelné, pokud nedochází ke krvácení, žádnému posunu střední čáry a není potřeba steroidy nebo antikonvulziva. Asymptomatické mozkové metastázy bez předchozí léčby jsou přijatelné, pokud je největší léze menší než 7 mm v průměru, nedochází k žádnému krvácení, posunu střední čáry ani potřebě steroidů nebo antikonvulziv.
13. Pacient souhlasí s ukončením léčby třezalkou alespoň 5 dní před zahájením léčby dasatinibem nebo erlotinibem.
14. Pacient souhlasí s tím, že IV bisfosfonáty budou vysazeny po dobu prvních 8 týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie.
15. Pacientova saturace O^2 musí být >92 % na vzduchu v místnosti.
16. (Pouze fáze II) - Pacient nikdy předtím nebyl léčen dasatinibem nebo erlotinibem nebo jiným inhibitorem receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo inhibitorem kinázy rodiny Src (SFK).
17. (pouze fáze I) - Histologický nebo jednoznačný cytologický důkaz malignity solidního nádoru.
18. (pouze fáze I) - alespoň jedna předchozí systémová chemoterapie nebo biologická terapie pro recidivující nebo metastatický solidní nádor (tj. tato protokolární terapie musí být podávána jako druhá linie nebo vyšší), kromě případů, kdy není k dispozici žádná standardní nebo experimentální systémová terapie . Pokud není k dispozici žádné účinné systémové činidlo pro terapii první linie, pak mohou být pacienti zařazeni do fáze I jako terapie první linie.
19. (Pouze fáze I) - Předchozí radioterapie je povolena (podrobnosti o nepovolené radioterapii viz vylučovací kritérium 4).
20. (pouze fáze II) - Histologický nebo jednoznačný cytologický průkaz NSCLC.
21. (pouze fáze II) - NSCLC, který je vhodný pro systémovou terapii bez kurativního záměru: stadium IV, stadium IIIB s pleurálním výpotkem nebo nevyléčitelné recidivující onemocnění po operaci nebo radioterapii.
22. (pouze fáze II) - Vynulujte až jednu řadu předchozí systémové léčby rekurentního nebo metastatického NSCLC. Předchozí adjuvantní chemoterapie nebo adjuvantní biologická léčba pro NSCLC není zahrnuta jako linie předchozí terapie, pokud byla dokončena déle než 3 měsíce před recidivou, za předpokladu, že pacient nikdy nedostal žádné inhibitory EGFR nebo SFK.
23. (pouze fáze II) - Měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
24. (pouze fáze II) - Dostupnost nádorové tkáně, která je alespoň adekvátní pro analýzu mutací EGFR. To může pocházet z již existujících parafínových bloků (z diagnostické biopsie nebo chirurgické resekce) nebo může pacient podstoupit biopsii pro výzkumné účely.
25. (pouze fáze II) - Předchozí radioterapie je povolena, pokud existuje měřitelné onemocnění mimo radioterapeutický port NEBO jasně recidivující a rostoucí v radioterapeutickém portu (podrobnosti o nepřípustné radioterapii viz vylučovací kritérium 2).

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mohou otěhotnět a nejsou ochotny/neschopné používat přijatelnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 4 týdny po vysazení studovaných léků. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test před prvním podáním protokolární terapie. Pokud je těhotenský test pozitivní, pacientka nesmí dostat dasatinib nebo erlotinib a nesmí být zařazena do studie
2. Radioterapie na žebra, hrudní kost, pánev, obratle nebo lebku během 4 týdnů před vstupem do studie. (Pokud žádná z těchto axiálních oblastí skeletu není zahrnuta v poli radioterapie, pacienti mohli podstoupit paliativní radioterapii dlouhých kostí za předpokladu, že byla ukončena alespoň 2 týdny před zahájením léčby dasatinibem-erlotinibem.)
3. Pacienti s některým z následujících srdečních problémů by měli být vyloučeni: (a) Nekontrolovaná angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců; (b) Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu; (c) Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes); (d) Prodloužený [1] korigovaný interval QT (QTc) na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms u žen nebo > 440 ms u mužů). Pokud je automatické čtení prodlouženo, EKG by mělo být přečteno ručně.
4. Pokračování z vyloučení č. 4: (e) Jakákoli anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně, pokud v současné době nemají kardiostimulátor; (f) Srdeční frekvence < 50/min na předvstupním elektrokardiogramu; (g) Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak > 150 nebo diastolický > 100; (h) Subjekty s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud ji nelze upravit před podáním dasatinibu.
5. Pacienti s perikardiálním výpotkem > stupeň 1 (podle Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0).
6. Pacienti s pleurálním výpotkem > stupeň 2 (podle CTCAE v3.0). Pleurální výpotek 3. stupně, který je řešen torakocentézou nebo zavedeným katétrem, je přípustný, pokud není vyžadován doplňkový kyslík.
7. Pacienti s jakýmkoli stavem, který zhoršuje jejich schopnost polykat, uchovávat nebo absorbovat tablety dasatinibu nebo erlotinibu, jsou vyloučeni. To zahrnuje jakýkoli stav vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky, požadavek na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky, které vedly k chronické malabsorpci, nebo aktivní peptické vředové onemocnění.
8. Pacienti s neuropatií > 2. stupně
9. Pacienti s anamnézou plicní fibrózy (jiné než v ozařovaném poli).
10. Pacienti se zánětlivým onemocněním střev nebo nekontrolovaným chronickým průjmem.
11. Pacienti s anamnézou významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně: (a) diagnostikovaných vrozených krvácivých poruch (např. von Willebrandova choroba); (b) Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha během jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII); (c) Probíhající nebo nedávné (</= 3 měsíce) významné gastrointestinální krvácení, definované jako klinicky evidentní hematemeze nebo hematochezie vyžadující terapeutickou intervenci.
12. Známí HIV pozitivní pacienti nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí mezi dasatinibem a antiretrovirovou terapií. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
13. Pacienti, kteří v současné době dostávají kteroukoli z následujících léků, budou vyloučeni: (a) Jakákoli souběžná systémová protinádorová léčba; (b) Jakékoli souběžné zkoumané látky (c) Léky kategorie I, u kterých se obecně uznává, že mohou způsobit Torsades de Pointes, včetně: (Pts musí takové léky vysadit 7 dní nebo déle před zahájením léčby dasatinibem):i. chinidin, prokainamid, disopyramid; ii. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid; iii. erythromycin, klarithromycin; iv. chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
14. Pokračování z vyloučení č. 14:v.cisaprid,bepridil,droperidol,methadon,arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin; (d) Současné užívání blokátorů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy s dasatinibem se nedoporučuje. Místo blokátorů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy je třeba zvážit použití antacidů u pacientů léčených dasatinibem. Pokud je nutná léčba antacid, dávka antacid by měla být podána alespoň 2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce dasatinibu.
15. Pokračování z vyloučení #15: (e)Pt nemusí dostávat žádné zakázané inhibitory CYP3A4 Silné inhibitory CYP3A4 jsou během studie zakázány; u těchto léků je před zahájením léčby dasatinibem vyžadována 7denní vymývací lhůta. Mezi silné inhibitory CYP3A4 patří: · itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, vorikonazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacin, klarithromycin, diklofenak, doxycyklin, enoxacin, imatinib, isoniazid, ketamin nefazodon, nikardipin, propofol, chinidin, telithromycin. (f) St.Johns Wort
16. Pacient podstoupil předchozí hodnocenou terapii, chemoterapii, radioterapii nebo větší chirurgický zákrok do 3 týdnů od zahájení studie s lékem.