Dasatinib und Erlotinib bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

1. Fortgeschrittene Malignität, die für eine systemische Therapie ohne kurative Absicht geeignet ist.
2. Die Patienten müssen eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung abgeben, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters der Studie bewusst sind. Für Personen zwischen 16 und 17 Jahren ist die Zustimmung der Eltern und des Patienten erforderlich.
3. Die Patienten müssen mindestens 16 Jahre alt sein.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
5. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion wie folgt: Kreatinin < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin < 2,0 x ULN, AST und ALT < 2,5 x ULN, absolute Granulozyten >/= 1500/mm^3 ; Blutplättchen >/= 75.000 mm^3; Hämoglobin >/= 10 g/dl.
6. Kalium, Magnesium und Phosphat im Serum innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalbereichs. Patienten mit niedrigem Kalium-, Phosphat- oder Magnesiumspiegel können aufgesättigt werden, um den Protokolleintrag zu ermöglichen.
7. Serumkalzium >/= die institutionellen Grenzen des Normalen. Patienten mit niedrigem Kalziumspiegel können aufgefüllt werden, um den Protokolleintrag zu ermöglichen.
8. Fähigkeit zur oralen Einnahme von Medikamenten (Dasatinib und Erlotinib müssen unzerkaut geschluckt werden)
9. Patienten – sowohl Männer als auch Frauen – mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, die hormonelle Verhütungsmittel (Antibabypillen, Injektionen, Implantate), Intrauterinpessar (IUP), Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid und/oder durchgehende Abstinenz umfasst während der Studie und für mindestens 4 Wochen, nachdem die Studienmedikamente abgesetzt wurden. Frauen mit reproduktivem oder gebärfähigem Potenzial umfassen alle Frauen, die Menarche erlitten haben und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind
10. – Fortsetzung von Einschluss Nr. 9 – [definiert als Amenorrhoe >/= 12 aufeinanderfolgende Monate; oder Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT) mit dokumentiertem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 35 Milli-Internationale Einheit (mIU)/ml] . Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) vorlegen.
12. Asymptomatische Hirnmetastasen mit vorheriger Schädelbestrahlung oder Resektion sind akzeptabel, wenn keine Blutung, keine Mittellinienverschiebung und keine Notwendigkeit für Steroide oder Antikonvulsiva vorliegen. Asymptomatische Hirnmetastasen ohne vorherige Behandlung sind akzeptabel, wenn die größte Läsion einen Durchmesser von weniger als 7 mm hat, keine Blutung, Mittellinienverschiebung und keine Notwendigkeit für Steroide oder Antikonvulsiva vorliegt.
13. Der Patient stimmt zu, Johanniskraut mindestens 5 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib oder Erlotinib abzusetzen.
14. Der Patient erklärt sich damit einverstanden, dass i.v. Bisphosphonate wegen des Risikos einer Hypokalzämie in den ersten 8 Wochen der Dasatinib-Therapie abgesetzt werden.
15. Die O^2-Sättigung des Patienten muss bei Raumluft > 92 % betragen.
16. (nur Phase II) – Der Patient hat noch nie zuvor eine Therapie mit Dasatinib oder Erlotinib oder einem anderen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder Kinase-Inhibitor der Src-Familie (SFK) erhalten.
17. (nur Phase I) - Histologischer oder eindeutiger zytologischer Nachweis der Bösartigkeit eines soliden Tumors.
18. (nur Phase I) - Mindestens eine vorherige systemische Chemotherapie oder biologische Therapie bei rezidivierendem oder metastasiertem solidem Tumor (d. h. diese Protokolltherapie muss als Zweitlinientherapie oder höher verabreicht werden), außer wenn keine standardmäßige oder experimentelle systemische Therapie verfügbar ist . Wenn kein wirksamer systemischer Wirkstoff für die Erstlinientherapie verfügbar ist, können Patienten in die Phase I als Erstlinientherapie aufgenommen werden.
19. (nur Phase I) - Vorhergehende Strahlentherapie ist zulässig (siehe Ausschlusskriterium 4 für Details zur unzulässigen Strahlentherapie).
20. (nur Phase II) - Histologischer oder eindeutiger zytologischer Nachweis von NSCLC.
21. (nur Phase II) - NSCLC, das für eine systemische Therapie ohne kurative Absicht geeignet ist: Stadium IV, Stadium IIIB mit Pleuraerguss oder unheilbarer rezidivierender Erkrankung nach Operation oder Strahlentherapie.
22. (nur Phase II) - Null bis eine Linie vorheriger systemischer Therapie bei rezidivierendem oder metastasiertem NSCLC. Eine vorangegangene adjuvante Chemotherapie oder adjuvante biologische Therapie bei NSCLC wird nicht als Vortherapielinie aufgenommen, wenn sie mehr als 3 Monate vor dem Rezidiv abgeschlossen wurde, vorausgesetzt, der Patient hat noch nie EGFR- oder SFK-Inhibitoren erhalten.
23. (nur Phase II) – Messbare Erkrankung gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien.
24. (nur Phase II) - Verfügbarkeit von Tumorgewebe, das für die EGFR-Mutationsanalyse mindestens ausreichend ist. Dies kann von bereits bestehenden Paraffinblöcken (aus diagnostischer Biopsie oder chirurgischer Resektion) stammen, oder der Patient kann sich zu Forschungszwecken einer Biopsie unterziehen.
25. (nur Phase II) - Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, solange eine messbare Erkrankung außerhalb des Strahlentherapie-Ports vorliegt ODER eindeutig wiederkehrt und innerhalb des Strahlentherapie-Ports wächst (siehe Ausschlusskriterium 2 für Einzelheiten zur unzulässigen Strahlentherapie).

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind, stillen oder gebärfähig sind und nicht willens/nicht in der Lage sind, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Studienmedikation eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Protokolltherapie einen negativen Schwangerschaftstest haben. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, darf die Patientin weder Dasatinib noch Erlotinib erhalten und darf nicht in die Studie aufgenommen werden
2. Strahlentherapie an Rippen, Brustbein, Becken, Wirbeln oder Schädel innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie. (Falls keiner dieser axialen Skelettbereiche in den Strahlentherapiebereich eingeschlossen ist, haben Patienten möglicherweise eine palliative Strahlentherapie an Röhrenknochen erhalten, vorausgesetzt, dass diese mindestens 2 Wochen vor Beginn der Dasatinib-Erlotinib-Therapie beendet wurde.)
3. Patienten mit einem der folgenden Herzprobleme sollten ausgeschlossen werden: (a) unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; (b) Diagnostiziertes angeborenes Long-QT-Syndrom; (c) Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes); (d) Verlängertes [1] korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall im EKG vor Eintritt (> 450 ms bei Frauen oder > 440 ms bei Männern). Wenn die automatische Messung verlängert wird, sollte das EKG manuell überlesen werden.
4. Fortsetzung von Ausschluss Nr. 4: (e) Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades, es sei denn, sie haben derzeit einen Herzschrittmacher; (f) Herzfrequenz < 50/Minute im Elektrokardiogramm vor Eintritt; (g) unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 oder diastolischer Blutdruck > 100; (h) Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann.
5. Patienten mit Perikarderguss > Grad 1 (nach Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0).
6. Patienten mit Pleuraerguss > Grad 2 (nach CTCAE v3.0). Ein Pleuraerguss Grad 3, der durch eine Thorakozentese oder einen Verweilkatheter behandelt wird, ist zulässig, solange kein zusätzlicher Sauerstoff erforderlich ist.
7. Patienten mit Erkrankungen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, Dasatinib- oder Erlotinib-Tabletten zu schlucken, zurückzuhalten oder zu absorbieren, sind ausgeschlossen. Dies umfasst alle Zustände, die zu einer Unfähigkeit führen, orale Medikamente einzunehmen, eine IV-Ernährung erforderlich machen, frühere chirurgische Eingriffe, die zu einer chronischen Malabsorption geführt haben, oder ein aktives Magengeschwür.
8. Patienten mit > Grad 2 Neuropathie
9. Patienten mit Lungenfibrose in der Vorgeschichte (außer in einem bestrahlten Feld).
10. Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen oder unkontrolliertem chronischem Durchfall.
11. Patienten mit einer signifikanten Blutungsstörung in der Vorgeschichte, die nicht mit Krebs in Verbindung steht, einschließlich: (a) Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit); (b) Diagnose einer erworbenen Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper); (c) Anhaltende oder kürzlich aufgetretene (</= 3 Monate) signifikante gastrointestinale Blutungen, definiert als klinisch offensichtliche Hämatemesis oder Hämatochezie, die eine therapeutische Intervention erfordern.
12. Bekanntermaßen HIV-positive Patienten sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen Dasatinib und einer antiretroviralen Therapie nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.
13. Patienten, die derzeit eines der folgenden Medikamente erhalten, werden ausgeschlossen: (a) Jede gleichzeitige systemische Krebstherapie; (b) Alle gleichzeitigen Prüfsubstanzen (c) Medikamente der Kategorie I, von denen allgemein angenommen wird, dass sie ein Risiko haben, Torsades de Pointes zu verursachen, einschließlich: (Patienten müssen solche Medikamente 7 Tage oder länger vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen):i. Chinidin, Procainamid, Disopyramid;ii. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid;iii. Erythromycin, Clarithromycin; iv. Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid
14. Fortsetzung von Ausschluss Nr. 14: v. Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin; (d) Die gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern mit Dasatinib wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Antazida sollte anstelle von H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern in Betracht gezogen werden bei Patienten, die eine Dasatinib-Therapie erhalten. Wenn eine Antazida-Therapie erforderlich ist, sollte die Antazida-Dosis mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Dasatinib-Dosis verabreicht werden.
15. Fortsetzung von Ausschluss Nr. 15: (e) Pt darf keine verbotenen CYP3A4-Inhibitoren erhalten Potente Inhibitoren von CYP3A4 sind während der Studie verboten; Für solche Medikamente ist vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib eine Auswaschphase von 7 Tagen erforderlich. Potente CYP3A4-Hemmer umfassen: · Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Voriconazol; Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir; Ciprofloxacin, Clarithromycin, Diclofenac, Doxycyclin, Enoxacin, Imatinib, Isoniazid, Ketamin, Nefazodon, Nicardipin, Propofol, Chinidin, Telithromycin. (f) Johanniskraut
16. Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienmedikation eine vorherige Prüftherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine größere Operation erhalten.