Dasatinib en Erlotinib bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Inclusiecriteria:

1. Gevorderde maligniteit die geschikt is voor systemische therapie zonder curatieve intentie.
2. Patiënten moeten mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om aan te geven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van het onderzoek. Toestemming van de ouders en instemming van de patiënt is vereist voor personen van 16-17 jaar.
3. Patiënten moeten minimaal 16 jaar oud zijn.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
5. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie als volgt: creatinine < 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine < 2,0 x ULN, ASAT en ALAT < 2,5 x ULN, absolute granulocyten >/= 1500/mm^3 ; bloedplaatjes >/= 75.000 mm^3; hemoglobine >/= 10 g/dl.
6. Serum kalium, magnesium en fosfaat binnen de institutionele grenzen van normaal. Patiënten met een laag kalium-, fosfaat- of magnesiumgehalte kunnen worden aangevuld om toegang tot het protocol mogelijk te maken.
7. Serumcalcium >/= de institutionele grenzen van normaal. Patiënten met een laag calciumgehalte kunnen worden aangevuld om toegang tot het protocol mogelijk te maken.
8. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen (dasatinib en erlotinib moeten heel worden doorgeslikt)
9. Patiënten - zowel mannen als vrouwen - met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, waaronder hormonale anticonceptiva (anticonceptiepillen, injecties, implantaten), spiraaltje (IUD), barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel en/of onthouding gedurende het hele proces de studie & gedurende ten minste 4 weken nadat de studiegeneesmiddelen zijn gestopt. Vrouwen met reproductief of vruchtbaar potentieel omvatten elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is
10. -Vervolg van inclusie #9 - [gedefinieerd als amenorroe >/=12 opeenvolgende maanden; of vrouwen op hormoonvervangende therapie (HST) met gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau > 35 milli-Internationale eenheid (mIU)/ml] . Voorafgaand aan deelname aan de studie moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd op de hoogte worden gebracht van het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan de studie en van de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) overleggen.
12. Asymptomatische hersenmetastasen met voorafgaande bestraling of resectie van de schedel zijn acceptabel als er geen bloeding is, geen verschuiving van de middellijn en geen behoefte aan steroïden of anticonvulsiva. Asymptomatische hersenmetastasen zonder voorafgaande behandeling zijn acceptabel als de grootste laesie een diameter heeft van minder dan 7 mm, er geen bloeding is, geen middellijnverschuiving is en er geen steroïden of anticonvulsiva nodig zijn.
13. De patiënt stemt ermee in om St. Janskruid ten minste 5 dagen voor het starten met dasatinib of erlotinib te staken.
14. Patiënt stemt ermee in dat i.v. bisfosfonaten gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met dasatinib worden onthouden vanwege het risico op hypocalciëmie.
15. De O^2-saturatie van de patiënt moet >92% zijn op kamerlucht.
16. (Alleen fase II) - Patiënt heeft nooit eerder een behandeling gekregen met dasatinib, of erlotinib, of een andere epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of Src-familiekinaseremmer (SFK).
17. (Alleen fase I) - Histologisch of ondubbelzinnig cytologisch bewijs van maligniteit van een solide tumor.
18. (Alleen fase I) - Ten minste één eerdere systemische chemotherapie of biologische therapie voor recidiverende of gemetastaseerde solide tumor (d.w.z. deze protocoltherapie moet worden toegediend als tweedelijnsbehandeling of hoger), behalve als er geen standaard of experimentele systemische therapie beschikbaar is . Als er geen effectief systemisch middel beschikbaar is voor eerstelijnstherapie, kunnen patiënten worden ingeschreven voor fase I als eerstelijnstherapie.
19. (Alleen fase I) - Voorafgaande radiotherapie is toegestaan ​​(zie uitsluitingscriterium 4 voor details over niet-toegestane radiotherapie).
20. (Alleen fase II) - Histologisch of ondubbelzinnig cytologisch bewijs van NSCLC.
21. (Alleen fase II) - NSCLC die geschikt is voor systemische therapie zonder curatieve intentie: stadium IV, stadium IIIB met pleurale effusie of ongeneeslijke recidiverende ziekte na een operatie of radiotherapie.
22. (Alleen fase II) - Nul tot één regel eerdere systemische therapie voor recidiverende of gemetastaseerde NSCLC. Eerdere adjuvante chemotherapie of adjuvante biologische therapie voor NSCLC wordt niet opgenomen als een lijn van eerdere therapie als deze meer dan 3 maanden voorafgaand aan het recidief is voltooid, op voorwaarde dat de patiënt nooit EGFR- of SFK-remmers heeft gekregen.
23. (Alleen fase II) - Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST).
24. (Alleen fase II) - Beschikbaarheid van tumorweefsel dat op zijn minst geschikt is voor EGFR-mutatieanalyse. Dit kan afkomstig zijn van reeds bestaande paraffineblokken (van diagnostische biopsie of chirurgische resectie) of de patiënt kan een biopsie ondergaan voor onderzoeksdoeleinden.
25. (Alleen fase II) - Voorafgaande radiotherapie is toegestaan ​​zolang er een meetbare ziekte is buiten de radiotherapiepoort OF duidelijk terugkerend en groeiend binnen de radiotherapiepoort (zie uitsluitingscriterium 2 voor details over niet-toegestane radiotherapie).

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger kunnen worden en niet bereid/niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 4 weken na stopzetting van de onderzoeksgeneesmiddelen. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat ze voor het eerst protocoltherapie krijgen. Als de zwangerschapstest positief is, mag de patiënt geen dasatinib of erlotinib krijgen en mag ze niet deelnemen aan het onderzoek
2. Radiotherapie van ribben, borstbeen, bekken, wervels of schedel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. (Als geen van deze axiale skeletgebieden in het radiotherapiegebied zijn opgenomen, kunnen patiënten palliatieve radiotherapie van lange botten hebben gekregen, op voorwaarde dat deze ten minste 2 weken vóór aanvang van de behandeling met dasatinib-erlotinib is beëindigd.)
3. Patiënten met een van de volgende hartproblemen moeten worden uitgesloten: (a) ongecontroleerde angina pectoris, congestief hartfalen of myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden; (b) Gediagnosticeerd congenitaal lang QT-syndroom; (c) Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes); (d) Verlengd [1] gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 450 msec bij vrouwen of > 440 msec bij mannen). Als de automatische uitlezing wordt verlengd, moet het ECG handmatig worden overgelezen.
4. Vervolg van uitsluiting #4: (e) Elke voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok tenzij ze momenteel een pacemaker hebben; (f) Hartslag < 50 / minuut op pre-entry elektrocardiogram; (g) Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 of diastolische > 100; (h) Proefpersonen met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie als dit niet kan worden gecorrigeerd voorafgaand aan de toediening van dasatinib.
5. Patiënten met pericardiale effusie > graad 1 (volgens Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0).
6. Patiënten met pleurale effusie > graad 2 (volgens CTCAE v3.0). Een graad 3 pleurale effusie die wordt beheerd door een thoracentese of een verblijfskatheter is toegestaan ​​zolang er geen aanvullende zuurstof nodig is.
7. Patiënten met een aandoening die hun vermogen verslechtert om dasatinib- of erlotinib-tabletten door te slikken, vast te houden of te absorberen, worden uitgesloten. Dit omvat elke aandoening die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen, een vereiste voor IV-voeding, eerdere chirurgische procedures die hebben geleid tot chronische malabsorptie of actieve maagzweer.
8. Patiënten met > graad 2 neuropathie
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van longfibrose (anders dan in een bestraald veld).
10. Patiënten met inflammatoire darmaandoeningen of ongecontroleerde chronische diarree.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker, waaronder: (a) gediagnosticeerde aangeboren bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand); (b) Gediagnosticeerde verworven bloedingsstoornis binnen één jaar (bijv. verworven anti-factor VIII-antilichamen); (c) Aanhoudende of recente (</= 3 maanden) significante gastro-intestinale bloedingen, gedefinieerd als klinisch evidente hematemese of hematochezie die therapeutische interventie vereist.
12. Bekende hiv-positieve patiënten komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties tussen dasatinib en antiretrovirale therapie. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
13. Patiënten die momenteel een van de volgende medicijnen krijgen, worden uitgesloten: (a) elke gelijktijdige systemische antikankertherapie; (b) Alle gelijktijdige onderzoeksgeneesmiddelen (c) Categorie I-geneesmiddelen waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze een risico hebben op het veroorzaken van Torsades de Pointes, waaronder: (Pts moeten dergelijke geneesmiddelen 7 dagen of langer voor het starten met dasatinib stoppen): i. kinidine, procaïnamide, disopyramide;ii. amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide;iii. erytromycine, claritromycine; iv. chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, thioridazine, pimozide
14. Vervolg van uitsluiting #14: v.cisapride, bepridil, droperidol, methadon, arsenicum, chloroquine, domperidon, halofantrine, levomethadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine; (d) Gelijktijdig gebruik van H2-blokkers of protonpompremmers met dasatinib wordt niet aanbevolen. Het gebruik van antacida moet worden overwogen in plaats van H2-blokkers of protonpompremmers bij patiënten die met dasatinib worden behandeld. Als behandeling met antacida nodig is, moet de dosis antacida ten minste 2 uur vóór of 2 uur na de dosis dasatinib worden toegediend.
15. Vervolg van uitsluiting #15: (e)Pt krijgt mogelijk geen verboden CYP3A4-remmers Krachtige remmers van CYP3A4 zijn tijdens het onderzoek verboden; voor dergelijke medicijnen is een wash-outperiode van 7 dagen vereist voordat met dasatinib wordt begonnen. Krachtige CYP3A4-remmers zijn onder andere: · itraconazol, ketoconazol, miconazol, voriconazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacine, claritromycine, diclofenac, doxycycline, enoxacine, imatinib, isoniazide, ketamine, nefazodon, nicardipine, propofol, kinidine, telitromycine. (f) sint-janskruid
16. De patiënt heeft eerder onderzoekstherapie, chemotherapie, radiotherapie of een grote operatie ondergaan binnen 3 weken na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.