Dasatinib et Erlotinib dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

Critère d'intégration:

1. Malignité avancée qui convient à un traitement systémique sans intention curative.
2. Les patients doivent fournir un consentement éclairé verbal et écrit indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de l'étude. Le consentement parental et l'assentiment du patient sont requis pour les 16-17 ans.
3. Les patients doivent être âgés d'au moins 16 ans.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
5. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate comme suit : créatinine < 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), bilirubine totale < 2,0 x LSN, AST et ALT < 2,5 x LSN, granulocytes absolus >/= 1500/mm^3 ; plaquettes >/= 75 000 mm^3 ; hémoglobine >/= 10 g/dL.
6. Potassium, magnésium et phosphate sériques dans les limites institutionnelles de la normale. Les patients dont les taux de potassium, de phosphate ou de magnésium sont faibles peuvent être réapprovisionnés pour permettre l'entrée dans le protocole.
7. Calcium sérique >/= les limites institutionnelles de la normale. Les patients dont les taux de calcium sont faibles peuvent être remplis pour permettre l'entrée dans le protocole.
8. Capacité à prendre des médicaments par voie orale (le dasatinib et l'erlotinib doivent être avalés entiers)
9. Les patients - hommes et femmes - ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate comprenant des contraceptifs hormonaux (pilules contraceptives, injections, implants), un dispositif intra-utérin (DIU), un contraceptif barrière avec spermicide et/ou l'abstinence tout au long l'étude et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt des médicaments à l'étude. Les femmes en âge de procréer ou de procréer comprennent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée
10. -Suite de l'inclusion #9 - [définie comme une aménorrhée >/= 12 mois consécutifs ; ou des femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) avec taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 milli-unité internationale (mUI)/mL] . Avant l'inscription à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle.
11. Les femmes en âge de procréer doivent fournir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
12. Les métastases cérébrales asymptomatiques avec irradiation ou résection crânienne préalable sont acceptables s'il n'y a pas de saignement, pas de déplacement de la ligne médiane et pas besoin de stéroïdes ou d'anticonvulsivants. Les métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement préalable sont acceptables si la plus grande lésion mesure moins de 7 mm de diamètre, s'il n'y a pas de saignement, de déplacement de la ligne médiane, ni de besoin de stéroïdes ou d'anticonvulsivants.
13. Le patient accepte d'arrêter le millepertuis au moins 5 jours avant de commencer le dasatinib ou l'erlotinib.
14. Le patient accepte que les bisphosphonates IV soient suspendus pendant les 8 premières semaines de traitement par le dasatinib en raison du risque d'hypocalcémie.
15. La saturation en O^2 du patient doit être > 92 % à l'air ambiant.
16. (Phase II uniquement) - Le patient n'a jamais reçu de traitement antérieur par dasatinib, ou erlotinib, ou un autre inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la kinase de la famille Src (SFK).
17. (Phase I uniquement) - Preuve histologique ou cytologique sans équivoque de la malignité d'une tumeur solide.
18. (Phase I uniquement) - Au moins une chimiothérapie systémique ou une thérapie biologique antérieure pour une tumeur solide récurrente ou métastatique (c'est-à-dire que ce protocole de thérapie doit être administré en deuxième ligne ou plus), sauf s'il n'y a pas de thérapie systémique standard ou expérimentale disponible . Si aucun agent systémique efficace n'est disponible pour le traitement de première intention, les patients peuvent être inscrits à la phase I en tant que traitement de première intention.
19. (Phase I uniquement) - Une radiothérapie antérieure est autorisée (voir critère d'exclusion 4 pour plus de détails sur la radiothérapie non autorisée).
20. (Phase II uniquement) - Preuve histologique ou cytologique sans équivoque de NSCLC.
21. (Phase II uniquement) - NSCLC qui convient à un traitement systémique sans intention curative : stade IV, stade IIIB avec épanchement pleural ou maladie récurrente incurable après chirurgie ou radiothérapie.
22. (Phase II uniquement) - Zéro à une ligne de traitement systémique antérieur pour le NSCLC récurrent ou métastatique. La chimiothérapie adjuvante antérieure ou la thérapie biologique adjuvante pour le NSCLC n'est pas incluse comme ligne de traitement antérieure si elle a été achevée plus de 3 mois avant la récidive, à condition que le patient n'ait jamais reçu d'inhibiteurs de l'EGFR ou de la SFK.
23. (Phase II uniquement) - Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
24. (Phase II uniquement) - Disponibilité de tissu tumoral au moins adéquat pour l'analyse mutationnelle de l'EGFR. Cela peut provenir de blocs de paraffine préexistants (provenant d'une biopsie diagnostique ou d'une résection chirurgicale) ou le patient peut subir une biopsie à des fins de recherche.
25. (Phase II uniquement) - Une radiothérapie antérieure est autorisée tant qu'il existe une maladie mesurable en dehors du port de radiothérapie OU clairement récurrente et en croissance dans le port de radiothérapie (voir le critère d'exclusion 2 pour plus de détails sur la radiothérapie non autorisée).

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et qui ne veulent/ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt des médicaments à l'étude. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de recevoir pour la première fois le protocole de thérapie. Si le test de grossesse est positif, la patiente ne doit pas recevoir de dasatinib ou d'erlotinib et ne doit pas être inscrite à l'étude
2. Radiothérapie des côtes, du sternum, du bassin, des vertèbres ou du crâne dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude. (Si aucune de ces zones squelettiques axiales n'est incluse dans le domaine de la radiothérapie, les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie palliative des os longs à condition qu'elle se soit terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement par dasatinib-erlotinib.)
3. Les patients présentant l'un des problèmes cardiaques suivants doivent être exclus : (a) angine de poitrine non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ; (b) Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ; (c) Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ; (d) Intervalle QT corrigé (QTc) prolongé [1] sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec chez la femme ou > 440 msec chez l'homme). Si la lecture automatique se prolonge, l'ECG doit être relu manuellement.
4. Suite de l'exclusion #4 : (e) Tout antécédent de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, sauf s'ils ont actuellement un stimulateur cardiaque ; (f) Fréquence cardiaque < 50/minute sur l'électrocardiogramme avant l'entrée ; (g) Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 150 ou diastolique > 100 ; (h) Sujets présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie si elle ne peut pas être corrigée avant l'administration de dasatinib.
5. Patients présentant un épanchement péricardique > grade 1 (selon les Critères communs de toxicité pour les effets indésirables (CTCAE) v3.0).
6. Patients avec épanchement pleural > grade 2 (selon CTCAE v3.0). Un épanchement pleural de grade 3 géré par une thoracentèse ou un cathéter à demeure est autorisé tant que l'oxygène supplémentaire n'est pas nécessaire.
7. Les patients présentant une affection qui altère leur capacité à avaler, retenir ou absorber les comprimés de dasatinib ou d'erlotinib sont exclus. Cela inclut toute condition entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, une nécessité d'alimentation IV, des procédures chirurgicales antérieures ayant entraîné une malabsorption chronique ou un ulcère peptique actif.
8. Patients atteints de neuropathie > grade 2
9. Patients ayant des antécédents de fibrose pulmonaire (autre qu'en champ rayonné).
10. Patients atteints de maladie intestinale inflammatoire ou de diarrhée chronique non contrôlée.
11. Patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, y compris : (a) Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (par exemple, la maladie de von Willebrand ); (b) Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (par exemple, anticorps anti-facteur VIII acquis) ; (c) Hémorragie gastro-intestinale importante en cours ou récente (</= 3 mois), définie comme une hématémèse cliniquement évidente ou une hématochézie nécessitant une intervention thérapeutique.
12. Les patients séropositifs connus ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques entre le dasatinib et le traitement antirétroviral. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire.
13. Les patients recevant actuellement l'un des médicaments suivants seront exclus : (a) Tout traitement anticancéreux systémique concomitant ; (b) Tout agent expérimental concomitant (c) Médicaments de catégorie I généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment : (les médecins doivent arrêter ces médicaments 7 jours ou plus avant de commencer le dasatinib) :i. quinidine, procaïnamide, disopyramide;ii. amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide ; iii. érythromycine, clarithromycine ; iv. chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide
14. Suite de l'exclusion # 14: v.cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine ; (d) L'utilisation concomitante d'anti-H2 ou d'inhibiteurs de la pompe à protons avec le dasatinib n'est pas recommandée. L'utilisation d'antiacides doit être envisagée à la place des anti-H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons chez les patients recevant un traitement par dasatinib. Si un traitement antiacide est nécessaire, la dose d'antiacide doit être administrée au moins 2 heures avant ou 2 heures après la dose de dasatinib.
15. Suite de l'exclusion #15 : (e)Pt peut ne pas recevoir d'inhibiteurs du CYP3A4 interdits. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont interdits pendant l'étude ; pour de tels médicaments, une période de sevrage de 7 jours est nécessaire avant de commencer le dasatinib. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent : · l'itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le voriconazole ; amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir ; ciprofloxacine, clarithromycine, diclofénac, doxycycline, énoxacine, imatinib, isoniazide, kétamine néfazodone, nicardipine, propofol, quinidine, télithromycine. (f) Millepertuis
16. Le patient a déjà reçu un traitement expérimental, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines suivant le début du médicament à l'étude.