Dasatinib y erlotinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

Criterios de inclusión:

1. Neoplasia maligna avanzada que es apropiada para terapia sistémica sin intención curativa.
2. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado verbal y escrito que indique que son conscientes de la naturaleza de investigación del estudio. Se requiere el consentimiento de los padres y el asentimiento del paciente para las personas de 16 a 17 años.
3. Los pacientes deben tener al menos 16 años de edad.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
5. Función hematológica, hepática y renal adecuada de la siguiente manera: creatinina < 1,5 x el límite superior normal institucional (ULN), bilirrubina total < 2,0 x ULN, AST y ALT < 2,5 x ULN, granulocitos absolutos >/= 1500/mm^3 ; plaquetas >/= 75.000 mm^3; hemoglobina >/= 10 g/dL.
6. Potasio, magnesio y fosfato séricos dentro de los límites institucionales normales. Los pacientes con niveles bajos de potasio, fosfato o magnesio pueden reponerse para permitir la entrada en el protocolo.
7. Calcio sérico >/= los límites institucionales de la normalidad. Los pacientes con niveles bajos de calcio pueden reponerse para permitir la entrada en el protocolo.
8. Capacidad para tomar medicación oral (dasatinib y erlotinib deben tragarse enteros)
9. Los pacientes, tanto hombres como mujeres, con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado que incluya anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes), dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivo de barrera con espermicida y/o abstinencia durante todo el embarazo. el estudio y durante al menos 4 semanas después de suspender los medicamentos del estudio. Las mujeres con potencial reproductivo o fértil incluyen cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica
10. -Continuación de la inclusión n.° 9: [definida como amenorrea >/= 12 meses consecutivos; o mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) con nivel documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero > 35 miliunidades internacionales (mIU)/mL] . Antes de inscribirse en el estudio, se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional.
11. Las mujeres en edad fértil deben proporcionar una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
12. Las metástasis cerebrales asintomáticas con irradiación o resección craneales previas son aceptables si no hay sangrado, no hay desviación de la línea media y no se necesitan esteroides o anticonvulsivos. Las metástasis cerebrales asintomáticas sin tratamiento previo son aceptables si la lesión más grande tiene menos de 7 mm de diámetro, no hay sangrado, desviación de la línea media, ni necesidad de esteroides o anticonvulsivos.
13. El paciente acepta suspender la hierba de San Juan al menos 5 días antes de comenzar con dasatinib o erlotinib.
14. El paciente acepta que se suspenderán los bisfosfonatos intravenosos durante las primeras 8 semanas de tratamiento con dasatinib debido al riesgo de hipocalcemia.
15. La saturación de O^2 del paciente debe ser >92% con aire ambiente.
16. (Fase II solamente) - El paciente nunca ha recibido terapia previa con dasatinib, erlotinib u otro receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o inhibidor de la quinasa de la familia Src (SFK).
17. (Solo en Fase I) - Prueba histológica o citológica inequívoca de malignidad de tumor sólido.
18. (Fase I únicamente) - Al menos una quimioterapia sistémica previa o una terapia biológica para un tumor sólido recurrente o metastásico (es decir, esta terapia de protocolo debe administrarse como segunda línea o superior), excepto si no hay una terapia sistémica estándar o experimental disponible . Si no hay un agente sistémico efectivo disponible para la terapia de primera línea, entonces los pacientes pueden inscribirse en la fase I como terapia de primera línea.
19. (Fase I únicamente) - Se permite la radioterapia previa (consulte el criterio de exclusión 4 para obtener detalles sobre la radioterapia no permitida).
20. (Fase II únicamente) - Prueba histológica o citológica inequívoca de NSCLC.
21. (Fase II solamente) - NSCLC que es apropiado para terapia sistémica sin intención curativa: Etapa IV, Etapa IIIB con derrame pleural o enfermedad recurrente incurable después de cirugía o radioterapia.
22. (Fase II solamente) - Cero a una línea de terapia sistémica previa para NSCLC recurrente o metastásico. La quimioterapia adyuvante previa o la terapia biológica adyuvante para NSCLC no se incluyen como una línea de terapia previa si se completó más de 3 meses antes de la recurrencia, siempre que el paciente nunca haya recibido inhibidores de EGFR o SFK.
23. (Fase II solamente) - Enfermedad medible según lo definido por los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
24. (Fase II solamente) - Disponibilidad de tejido tumoral que sea al menos adecuado para el análisis mutacional de EGFR. Esto puede provenir de bloques de parafina preexistentes (de biopsia diagnóstica o resección quirúrgica) o el paciente puede someterse a una biopsia con fines de investigación.
25. (Fase II únicamente) - Se permite la radioterapia previa siempre que haya una enfermedad medible fuera del puerto de radioterapia O claramente recurrente y creciente dentro del puerto de radioterapia (consulte el criterio de exclusión 2 para obtener detalles sobre la radioterapia no permitida).

Criterio de exclusión:

1. Mujeres que están embarazadas, amamantando o en edad fértil y que no quieren/no pueden usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período del estudio y durante al menos 4 semanas después de suspender los medicamentos del estudio. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir la terapia del protocolo por primera vez. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir dasatinib ni erlotinib, y no debe inscribirse en el estudio.
2. Radioterapia en las costillas, el esternón, la pelvis, las vértebras o el cráneo en las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio. (Si ninguna de estas áreas esqueléticas axiales está incluida en el campo de la radioterapia, los pacientes pueden haber recibido radioterapia paliativa para huesos largos siempre que haya terminado al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia con dasatinib-erlotinib).
3. Se deben excluir los pacientes con cualquiera de los siguientes problemas cardíacos: (a) angina no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores; (b) síndrome de QT largo congénito diagnosticado; (c) Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes); (d) Intervalo QT corregido (QTc) prolongado [1] en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 ms en mujeres o > 440 ms en hombres). Si la lectura automática se prolonga, el ECG debe sobreleerse manualmente.
4. Continuación de la Exclusión n.° 4: (e) Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, a menos que actualmente tenga un marcapasos; (f) Frecuencia cardíaca < 50/minuto en el electrocardiograma previo a la entrada; (g) Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150 o diastólica > 100; (h) Sujetos con hipopotasemia o hipomagnesemia si no se puede corregir antes de la administración de dasatinib.
5. Pacientes con derrame pericárdico > grado 1 (según Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0).
6. Pacientes con derrame pleural > grado 2 (según CTCAE v3.0). Se permite un derrame pleural de grado 3 que se trata mediante una toracocentesis o un catéter permanente siempre que no se requiera oxígeno suplementario.
7. Se excluyen los pacientes con cualquier condición que afecte su capacidad para tragar, retener o absorber las tabletas de dasatinib o erlotinib. Esto incluye cualquier condición que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales, la necesidad de alimentación por vía intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que hayan resultado en malabsorción crónica o úlcera péptica activa.
8. Pacientes con neuropatía > grado 2
9. Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar (que no sea en un campo radiado).
10. Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o diarrea crónica no controlada.
11. Pacientes con antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos no relacionados con el cáncer, incluidos: (a) Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand); (b) Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos); (c) Sangrado gastrointestinal significativo en curso o reciente (</= 3 meses), definido como hematemesis clínicamente evidente o hematoquecia que requiere intervención terapéutica.
12. Los pacientes con VIH positivo no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas entre dasatinib y la terapia antirretroviral. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
13. Se excluirán los pacientes que actualmente reciben cualquiera de los siguientes medicamentos: (a) Cualquier terapia anticancerosa sistémica concurrente; (b) Cualquier agente en investigación concurrente (c) Medicamentos de Categoría I que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar Torsades de Pointes, incluidos: (Los pacientes deben suspender dichos medicamentos 7 días o más antes de comenzar con dasatinib): i. quinidina, procainamida, disopiramida; ii. amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida; iii. eritromicina, claritromicina; iv. clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
14. Continuación de la exclusión n.º 14: v.cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina; (d) No se recomienda el uso concomitante de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones con dasatinib. Se debe considerar el uso de antiácidos en lugar de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones. en pacientes que reciben terapia con dasatinib. Si se necesita terapia con antiácidos, la dosis del antiácido debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de dasatinib.
15. Continuación de la Exclusión n.º 15: (e) Es posible que el paciente no esté recibiendo ningún inhibidor de CYP3A4 prohibido Los inhibidores potentes de CYP3A4 están prohibidos durante el estudio; para dichos medicamentos, se requiere un período de lavado de 7 días antes de comenzar con dasatinib. Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen: · itraconazol, ketoconazol, miconazol, voriconazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacina, claritromicina, diclofenaco, doxiciclina, enoxacina, imatinib, isoniazida, ketamina, nefazodona, nicardipina, propofol, quinidina, telitromicina. (f) Hierba de San Juan
16. El paciente ha recibido tratamiento previo en investigación, quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio.