Dasatinib og Erlotinib i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

1. Avanceret malignitet, der er egnet til systemisk terapi uden helbredende hensigter.
2. Patienter skal give mundtligt og skriftligt informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af undersøgelse. Forældres samtykke og patientsamtykke er påkrævet for personer i alderen 16-17 år.
3. Patienter skal være mindst 16 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
5. Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion som følger: kreatinin < 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN), total bilirubin < 2,0 x ULN, ASAT og ALT < 2,5 x ULN, absolutte granulocytter >/= 1500/mm^3 ; blodplader >/= 75.000 mm^3; hæmoglobin >/= 10 g/dL.
6. Serumkalium, magnesium og fosfat inden for de institutionelle grænser for normal. Patienter med lave kalium-, fosfat- eller magnesiumniveauer kan være fyldt op for at tillade protokolindtastning.
7. Serumcalcium >/= de institutionelle grænser for normal. Patienter med lave calciumniveauer kan være fyldt op for at tillade protokolindtastning.
8. Evne til at tage oral medicin (dasatinib og erlotinib skal sluges hele)
9. Patienter - både mænd og kvinder - med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode til at inkludere hormonelle præventionsmidler (p-piller, injektioner, implantater), intrauterin enhed (IUD), barriereprævention med sæddræbende middel og/eller abstinens hele vejen igennem. undersøgelsen og i mindst 4 uger efter, at undersøgelsesmedicinen er stoppet. Kvinder med reproduktions- eller fødedygtighed omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal
10. -Fortsat fra inklusion #9 - [defineret som amenoré >/=12 på hinanden følgende måneder; eller kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT) med dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 milli-international enhed (mIU)/ml] . Inden tilmelding til studiet skal kvinder i den fødedygtige alder informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal afgive en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
12. Asymptomatiske hjernemetastaser med forudgående kraniebestråling eller resektion er acceptable, hvis der ikke er nogen blødning, ingen midtlinjeforskydning og intet behov for steroider eller antikonvulsiva. Asymptomatisk hjernemetastaser uden forudgående behandling er acceptable, hvis den største læsion er mindre end 7 mm i diameter, der ikke er nogen blødning, midtlinjeforskydning eller behov for steroider eller antikonvulsiva.
13. Patienten accepterer at seponere perikon mindst 5 dage før start med dasatinib eller erlotinib.
14. Patienten accepterer, at IV-bisfosfonater vil blive tilbageholdt i de første 8 uger af dasatinib-behandling på grund af risikoen for hypocalcæmi.
15. Patientens O^2-mætning skal være >92 % på rumluft.
16. (Kun fase II) - Patienten har aldrig modtaget tidligere behandling med dasatinib eller erlotinib eller en anden epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller Src-familiekinase-hæmmer (SFK).
17. (Kun fase I) - Histologisk eller utvetydigt cytologisk bevis på solid tumor malignitet.
18. (Kun fase I) - Mindst én tidligere systemisk kemoterapi eller biologisk terapi for tilbagevendende eller metastatisk solid tumor (dvs. denne protokolbehandling skal administreres som anden linje eller højere), undtagen hvis der ikke er nogen standard eller eksperimentel systemisk terapi tilgængelig . Hvis der ikke er et effektivt systemisk middel tilgængeligt til førstelinjebehandling, kan patienter indskrives i fase I som førstelinjebehandling.
19. (Kun fase I) - Forudgående strålebehandling er tilladt (se udelukkelseskriterium 4 for detaljer om ikke-tilladt strålebehandling).
20. (Kun fase II) - Histologisk eller utvetydigt cytologisk bevis for NSCLC.
21. (Kun fase II) - NSCLC, der er egnet til systemisk terapi uden helbredende hensigt: Stadie IV, Stadie IIIB med pleural effusion eller uhelbredelig tilbagevendende sygdom efter operation eller strålebehandling.
22. (Kun fase II) - Nul til én linje af tidligere systemisk behandling for recidiverende eller metastatisk NSCLC. Forudgående adjuverende kemoterapi eller adjuverende biologisk behandling for NSCLC er ikke inkluderet som en række af tidligere behandling, hvis den blev afsluttet mere end 3 måneder før recidiv, forudsat at patienten aldrig har modtaget nogen EGFR- eller SFK-hæmmere.
23. (Kun fase II) - Målbar sygdom som defineret af kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST).
24. (Kun fase II) - Tilgængelighed af tumorvæv, der i det mindste er tilstrækkelig til EGFR-mutationsanalyse. Dette kan komme fra allerede eksisterende paraffinblokke (fra diagnostisk biopsi eller kirurgisk resektion), eller patienten kan gennemgå en biopsi til forskningsformål.
25. (Kun fase II) - Forudgående strålebehandling er tilladt, så længe der er målbar sygdom uden for strålebehandlingsporten ELLER tydeligt tilbagevendende og voksende inden for stråleterapiporten (se udelukkelseskriterium 2 for detaljer om ikke-tilladt strålebehandling).

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der er gravide, ammer eller er i den fødedygtige alder og er uvillige/ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden og i mindst 4 uger efter ophør med undersøgelsesmedicinen. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest, før de første gang får protokolbehandling. Hvis graviditetstesten er positiv, må patienten ikke få dasatinib eller erlotinib og må ikke optages i undersøgelsen
2. Strålebehandling af ribben, brystben, bækken, ryghvirvler eller kranium inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen. (Hvis ingen af ​​disse aksiale skeletområder er inkluderet i stråleterapiområdet, kan patienter have modtaget palliativ strålebehandling til lange knogler, forudsat at den er afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af dasatinib-erlotinib-behandling).
3. Patienter med nogen af ​​følgende hjerteproblemer bør udelukkes: (a) Ukontrolleret angina, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder; (b) Diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom; (c) Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes); (d) Forlænget [1] korrigeret QT-interval (QTc)-interval på et elektrokardiogram før indtræden (> 450 msek hos kvinder eller >440 msek hos mænd). Hvis den automatiske aflæsning er forlænget, skal EKG'et overlæses manuelt.
4. Fortsat fra udelukkelse #4: (e) Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokering, medmindre de i øjeblikket har en pacemaker; (f) Hjertefrekvens < 50/min på et elektrokardiogram før indtræden;(g) Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk > 150 eller diastolisk >100;(h) Personer med hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, hvis det ikke kan korrigeres før dasatinib-administration.
5. Patienter med perikardiel effusion > grad 1 (ved fælles toksicitetskriterier for bivirkninger (CTCAE) v3.0).
6. Patienter med pleural effusion > grad 2 (ved CTCAE v3.0). En grad 3 pleural effusion, der styres af en thoracentese eller et indlagt kateter, er tilladt, så længe supplerende ilt ikke er påkrævet.
7. Patienter med en hvilken som helst tilstand, der forringer deres evne til at sluge, tilbageholde eller absorbere dasatinib- eller erlotinib-tabletter, er udelukket. Dette omfatter enhver tilstand, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin, et krav om IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der har resulteret i kronisk malabsorption, eller aktiv mavesår.
8. Patienter med > grad 2 neuropati
9. Patienter med en historie med lungefibrose (andre end i et udstrålet felt).
10. Patienter med inflammatorisk tarmsygdom eller ukontrolleret kronisk diarré.
11. Patienter med en historie med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer, herunder: (a) Diagnosticerede medfødte blødningslidelser (f.eks. von Willebrands sygdom); (b) Diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer); (c) Igangværende eller nylig (</= 3 måneder) signifikant gastrointestinal blødning, defineret som klinisk tydelig hæmatemese eller hæmatochezi, der kræver terapeutisk intervention.
12. Kendte HIV-positive patienter er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner mellem dasatinib og antiretroviral behandling. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
13. Pts, der i øjeblikket modtager nogen af ​​følgende medikamenter, vil blive udelukket: (a) Enhver samtidig systemisk anticancerterapi; (b) Eventuelle samtidige undersøgelsesmidler (c) Kategori I-lægemidler, der er almindeligt accepteret at have en risiko for at forårsage Torsades de Pointes, herunder: (Pts skal seponere sådanne lægemidler 7 dage eller mere før start af dasatinib):i. quinidin, procainamid, disopyramid; ii. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid; iii. erythromycin, clarithromycin; iv. chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
14. Fortsat fra Exclusion#14:v.cisaprid,bepridil,droperidol,metadon,arsen, chloroquin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin;(d)Samtidig brug af H2-blokkere eller protonpumpehæmmere med dasatinib anbefales ikke. Brug af antacida bør overvejes i stedet for H2-blokkere eller protonpumpehæmmere i punkter, der modtager dasatinib-behandling. Hvis antacida-behandling er nødvendig, bør antacidadosis administreres mindst 2 timer før eller 2 timer efter dasatinib-dosis.
15. Fortsat fra udelukkelse #15: (e)Pt modtager muligvis ikke nogen forbudte CYP3A4-hæmmere Potente hæmmere af CYP3A4 er forbudt under undersøgelsen; for sådanne medikamenter kræves en udvaskningsperiode på 7 dage før start med dasatinib. Potente CYP3A4-hæmmere omfatter: · itraconazol, ketoconazol, miconazol, voriconazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacin, clarithromycin, diclofenac, doxycyclin, enoxacin, imatinib, isoniazid, ketamin nefazodon, nicardipin, propofol, quinidin, telithromycin. (f) St. Johns Wort
16. Patienten har modtaget forudgående undersøgelsesterapi, kemoterapi, strålebehandling eller større operation inden for 3 uger efter påbegyndelse af studielægemidlet.