Dasatinib och Erlotinib vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Inklusionskriterier:

1. Avancerad malignitet som är lämplig för systemisk terapi utan kurativ avsikt.
2. Patienterna måste ge muntligt och skriftligt informerat samtycke som anger att de är medvetna om studiens undersökningskaraktär. Föräldrars samtycke och patientsamtycke krävs för dig som är 16-17 år.
3. Patienterna måste vara minst 16 år gamla.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
5. Adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion enligt följande: kreatinin < 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN), total bilirubin < 2,0 x ULN, ASAT och ALT < 2,5 x ULN, absoluta granulocyter >/= 1500/mm^3 ; blodplättar >/= 75 000 mm^3; hemoglobin >/= 10 g/dL.
6. Serumkalium, magnesium och fosfat inom institutionella gränser för normala. Patienter med låga kalium-, fosfat- eller magnesiumnivåer kan fyllas på för att möjliggöra protokollinmatning.
7. Serumkalcium >/= institutionella gränser för normala. Patienter med låga kalciumnivåer kan fyllas på för att möjliggöra protokollinmatning.
8. Förmåga att ta oral medicin (dasatinib och erlotinib måste sväljas hela)
9. Patienter – både män och kvinnor – med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod för att inkludera hormonella preventivmedel (p-piller, injektioner, implantat), intrauterin enhet (spiral), barriärpreventivmedel med spermiedödande medel och/eller abstinens hela tiden. studien & i minst 4 veckor efter att studieläkemedlen har stoppats. Kvinnor med fortplantnings- eller barnafödande potential inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal
10. -Fortsättning från inkludering #9 - [definieras som amenorré >/=12 månader i följd;eller kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) med dokumenterad serumfollikelstimulerande hormonnivå (FSH) > 35 milli-internationell enhet (mIU)/ml] . Innan studieregistrering påbörjas måste fertila kvinnor informeras om vikten av att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ge ett negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 72 timmar innan studieläkemedlets administrering påbörjas.
12. Asymtomatiska hjärnmetastaser med tidigare kranial bestrålning eller resektion är acceptabla om det inte finns någon blödning, ingen mittlinjeförskjutning och inget behov av steroider eller antikonvulsiva medel. Asymtomatiska hjärnmetastaser utan föregående behandling är acceptabla om den största lesionen är mindre än 7 mm i diameter, det inte finns någon blödning, mittlinjeförskjutning eller behov av steroider eller antikonvulsiva medel.
13. Patienten samtycker till att avbryta johannesört minst 5 dagar innan start med dasatinib eller erlotinib.
14. Patienten samtycker till att IV bisfosfonater kommer att avbrytas under de första 8 veckorna av dasatinibbehandling på grund av risk för hypokalcemi.
15. Patientens O^2-mättnad måste vara >92 % av rumsluften.
16. (Endast fas II) - Patienten har aldrig tidigare fått behandling med dasatinib, eller erlotinib, eller någon annan epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller Src family kinashämmare (SFK).
17. (endast fas I) - Histologiskt eller entydigt cytologiskt bevis på solid tumörmalignitet.
18. (endast Fas I) - Minst en tidigare systemisk kemoterapi eller biologisk behandling för återkommande eller metastaserande solid tumör (dvs denna protokollbehandling måste administreras som andra linjen eller högre), förutom om det inte finns någon standard eller experimentell systemisk terapi tillgänglig . Om inget effektivt systemiskt medel finns tillgängligt för förstahandsbehandling, kan patienter inkluderas i fas I som förstahandsbehandling.
19. (Endast fas I) - Tidigare strålbehandling är tillåten (se uteslutningskriterium 4 för detaljer om otillåten strålbehandling).
20. (Endast fas II) - Histologiskt eller otvetydigt cytologiskt bevis på NSCLC.
21. (Endast fas II) - NSCLC som är lämplig för systemisk terapi utan kurativ avsikt: Steg IV, Steg IIIB med pleurautgjutning eller obotlig återkommande sjukdom efter operation eller strålbehandling.
22. (Endast fas II) - Noll till en rad tidigare systemisk terapi för återkommande eller metastaserande NSCLC. Tidigare adjuvant kemoterapi eller adjuvant biologisk behandling för NSCLC ingår inte som en rad av tidigare behandling om den avslutades mer än 3 månader före återfall, förutsatt att patienten aldrig har fått några EGFR- eller SFK-hämmare.
23. (Endast fas II) - Mätbar sjukdom enligt definitionen av responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST).
24. (Endast fas II) - Tillgänglighet av tumörvävnad som åtminstone är tillräcklig för EGFR-mutationsanalys. Detta kan komma från redan existerande paraffinblock (från diagnostisk biopsi eller kirurgisk resektion) eller så kan patienten genomgå en biopsi i forskningssyfte.
25. (Endast fas II) - Tidigare strålbehandling är tillåten så länge det finns en mätbar sjukdom utanför strålterapiporten ELLER tydligt återkommande och växande inom strålterapiporten (se uteslutningskriterium 2 för detaljer om otillåten strålbehandling).

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor som är gravida, ammar eller har fertilitet och som inte vill/kan använda en acceptabel preventivmetod under hela studieperioden och i minst 4 veckor efter att studieläkemedlen upphört. Alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan de först får protokollbehandling. Om graviditetstestet är positivt får patienten inte få dasatinib eller erlotinib och får inte inkluderas i studien
2. Strålbehandling av revben, bröstben, bäcken, kotor eller skalle inom 4 veckor innan studien påbörjas. (Om inget av dessa axiella skelettområden ingår i strålbehandlingsområdet, kan patienter ha fått palliativ strålbehandling mot långa ben, förutsatt att den har avslutats minst 2 veckor innan behandling med dasatinib-erlotinib påbörjas.)
3. Patienter med något av följande hjärtproblem bör uteslutas: (a) Okontrollerad angina, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna; (b) Diagnostiserat medfödda långt QT-syndrom; (c) Varje historia av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes); (d) Förlängt [1] korrigerat QT-intervall (QTc)-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 450 msek hos kvinnor eller >440 msek hos män). Om den automatiska avläsningen är förlängd bör EKG:et överavläsas manuellt.
4. Fortsättning från uteslutning #4: (e) Eventuell historia av andra eller tredje gradens hjärtblock om de inte för närvarande har en pacemaker; (f) Hjärtfrekvens < 50/min på elektrokardiogram före inträde;(g) Okontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck >150 eller diastoliskt >100;(h) Patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi om det inte kan korrigeras före administrering av dasatinib.
5. Patienter med perikardutgjutning > grad 1 (enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0).
6. Patienter med pleurautgjutning > grad 2 (enligt CTCAE v3.0). En grad 3 pleurautgjutning som hanteras av en thoracentes eller en innestående kateter är tillåten så länge som extra syre inte krävs.
7. Patienter med något tillstånd som försämrar deras förmåga att svälja, behålla eller absorbera dasatinib eller erlotinib tabletter är uteslutna. Detta inkluderar alla tillstånd som resulterar i oförmåga att ta oral medicin, ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som har resulterat i kronisk malabsorption eller aktiv magsårsjukdom.
8. Patienter med > grad 2 neuropati
9. Patienter med en historia av lungfibros (annat än i ett utstrålat fält).
10. Patienter med inflammatorisk tarmsjukdom eller okontrollerad kronisk diarré.
11. Patienter med en historia av signifikant blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive: (a) Diagnostiserade medfödda blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom); (b) Diagnostiserad förvärvad blödningsstörning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar); (c) Pågående eller nyligen (</= 3 månader) signifikant gastrointestinal blödning, definierad som kliniskt uppenbar hematemes eller hematochezi som kräver terapeutisk intervention.
12. Kända HIV-positiva patienter är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner mellan dasatinib och antiretroviral behandling. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
13. Pts som för närvarande får någon av följande mediciner kommer att uteslutas: (a) All samtidig systemisk anticancerterapi; (b) Eventuella samtidiga undersökningsmedel (c) Kategori I-läkemedel som är allmänt accepterade att ha en risk att orsaka Torsades de Pointes inklusive: (Pts måste avbryta sådana läkemedel 7 dagar eller mer innan dasatinib påbörjas):i. kinidin, prokainamid, disopyramid; ii. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid; iii. erytromycin, klaritromycin; iv. klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid
14. Fortsättning från Exclusion#14:v.cisaprid,bepridil,droperidol,metadon,arsenik, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin;(d)Samtidig användning av H2-blockerare eller protonpumpshämmare med dasatinib rekommenderas inte. Användning av antacida bör övervägas istället för H2-blockerare eller protonpumpshämmare hos patienter som får dasatinibbehandling. Om antacidabehandling behövs ska antaciddosen administreras minst 2 timmar före eller 2 timmar efter dasatinibdosen.
15. Fortsättning från uteslutning #15: (e)Pt får kanske inte några förbjudna CYP3A4-hämmare. Potenta hämmare av CYP3A4 är förbjudna under studien; för sådana mediciner krävs en uttvättningsperiod på 7 dagar innan dasatinib påbörjas. Potenta CYP3A4-hämmare inkluderar: · itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, vorikonazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacin, klaritromycin, diklofenak, doxycyklin, enoxacin, imatinib, isoniazid, ketamin nefazodon, nikardipin, propofol, kinidin, telitromycin. (f) Johannesört
16. Patienten har fått tidigare undersökningsterapi, kemoterapi, strålbehandling eller större operation inom 3 veckor efter påbörjad studieläkemedel.