Dasatinib og Erlotinib i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Inklusjonskriterier:

1. Avansert malignitet som er egnet for systemisk terapi uten kurativ hensikt.
2. Pasienter må gi muntlig og skriftlig informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelsens natur. Foreldresamtykke og pasientsamtykke kreves for de i alderen 16-17 år.
3. Pasienter må være minst 16 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
5. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon som følger: kreatinin < 1,5 x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN), total bilirubin < 2,0 x ULN, ASAT og ALT < 2,5 x ULN, absolutte granulocytter >/= 1500/mm^3 ; blodplater >/= 75 000 mm^3; hemoglobin >/= 10 g/dL.
6. Serumkalium, magnesium og fosfat innenfor de institusjonelle grensene for normalen. Pasienter med lave nivåer av kalium, fosfat eller magnesium kan fylles opp for å tillate protokollinnføring.
7. Serumkalsium >/= de institusjonelle grensene for normalen. Pasienter med lave kalsiumnivåer kan fylles på for å tillate innføring av protokoll.
8. Evne til å ta orale medisiner (dasatinib og erlotinib må svelges hele)
9. Pasienter – både menn og kvinner – med reproduksjonspotensial må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode for å inkludere hormonelle prevensjonsmidler (p-piller, injeksjoner, implantater), intrauterin enhet (IUD), barriereprevensjon med sæddrepende middel og/eller abstinens gjennom hele studien og i minst 4 uker etter at studiemedikamentene er stoppet. Kvinner med reproduksjons- eller fertilitet inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal
10. -Fortsatt fra inkludering #9 - [definert som amenoré >/=12 påfølgende måneder;eller kvinner på hormonsubstitusjonsterapi (HRT) med dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 milli-internasjonal enhet (mIU)/ml] . Før studieregistrering må kvinner i fertil alder informeres om viktigheten av å unngå graviditet under prøvedeltakelse og de potensielle risikofaktorene for en utilsiktet graviditet.
11. Kvinner i fertil alder må gi en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 72 timer før start av studiemedikamentadministrasjon.
12. Asymptomatiske hjernemetastaser med tidligere kranial bestråling eller reseksjon er akseptable hvis det ikke er blødninger, ingen midtlinjeforskyvning og ikke behov for steroider eller anti-konvulsiva. Asymptomatiske hjernemetastaser uten forutgående behandling er akseptable hvis den største lesjonen er mindre enn 7 mm i diameter, det ikke er blødning, midtlinjeforskyvning eller behov for steroider eller krampestillende midler.
13. Pasienten godtar å seponere johannesurt minst 5 dager før oppstart med dasatinib eller erlotinib.
14. Pasienten godtar at IV-bisfosfonater vil bli holdt tilbake de første 8 ukene av dasatinib-behandling på grunn av risiko for hypokalsemi.
15. Pasientens O^2-metning må være >92 % på romluft.
16. (Kun fase II) - Pasienten har aldri mottatt tidligere behandling med dasatinib, eller erlotinib, eller en annen epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller Src-familiekinase-hemmer (SFK).
17. (Kun fase I) - Histologisk eller utvetydig cytologisk bevis på solid tumor malignitet.
18. (Kun fase I) - Minst én tidligere systemisk kjemoterapi eller biologisk terapi for tilbakevendende eller metastatisk solid tumor (dvs. denne protokollbehandlingen må administreres som andre linje eller høyere), unntatt hvis det ikke er noen standard eller eksperimentell systemisk terapi tilgjengelig . Hvis det ikke er noe effektivt systemisk middel tilgjengelig for førstelinjebehandling, kan pasienter bli registrert på fase I som førstelinjebehandling.
19. (Kun fase I) - Tidligere strålebehandling er tillatt (se eksklusjonskriterium 4 for detaljer om ikke-tillatt strålebehandling).
20. (Kun fase II) - Histologisk eller utvetydig cytologisk bevis på NSCLC.
21. (Kun fase II) - NSCLC som er egnet for systemisk terapi uten kurativ hensikt: Stadium IV, Stadium IIIB med pleural effusjon, eller uhelbredelig tilbakevendende sykdom etter operasjon eller strålebehandling.
22. (Kun fase II) - Null til én linje med tidligere systemisk terapi for tilbakevendende eller metastatisk NSCLC. Tidligere adjuvant kjemoterapi eller adjuvant biologisk terapi for NSCLC er ikke inkludert som en linje med tidligere behandling hvis den ble fullført mer enn 3 måneder før residiv, forutsatt at pasienten aldri har mottatt noen EGFR- eller SFK-hemmere.
23. (Kun fase II) - Målbar sykdom som definert av kriteriene for responsevaluering i solide svulster (RECIST).
24. (Kun fase II) - Tilgjengelighet av tumorvev som minst er tilstrekkelig for EGFR-mutasjonsanalyse. Dette kan komme fra allerede eksisterende parafinblokker (fra diagnostisk biopsi eller kirurgisk reseksjon) eller pasienten kan gjennomgå en biopsi for forskningsformål.
25. (Kun fase II) - Forutgående strålebehandling er tillatt så lenge det er målbar sykdom utenfor strålebehandlingsporten ELLER tydelig tilbakevendende og voksende innenfor stråleterapiporten (se eksklusjonskriterium 2 for detaljer om ikke-tillatt strålebehandling).

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide, ammer eller har fruktbarhet og er uvillige/ikke i stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode i hele studieperioden og i minst 4 uker etter seponering av studiemedikamentene. Alle kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før de første gang får protokollbehandling. Hvis graviditetstesten er positiv, må pasienten ikke få dasatinib eller erlotinib, og må ikke registreres i studien
2. Strålebehandling av ribbeina, brystbenet, bekkenet, ryggvirvlene eller hodeskallen innen 4 uker før du går inn i studien. (Hvis ingen av disse aksiale skjelettområdene er inkludert i strålebehandlingsfeltet, kan pasienter ha mottatt palliativ strålebehandling mot lange bein forutsatt at den er avsluttet minst 2 uker før oppstart av dasatinib-erlotinib-behandling.)
3. Pasienter med noen av følgende hjerteproblemer bør ekskluderes: (a) Ukontrollert angina, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene; (b) Diagnostisert medfødt lang QT-syndrom; (c) Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes); (d) Forlenget [1] korrigert QT-intervall (QTc)-intervall på elektrokardiogram før inngang (> 450 msek hos kvinner eller >440 msek hos menn). Hvis den automatiske avlesningen er forlenget, bør EKG overleses manuelt.
4. Fortsatt fra ekskludering #4: (e) Enhver historie med andre eller tredje grads hjerteblokk med mindre de for øyeblikket har en pacemaker; (f) Hjertefrekvens < 50 / minutt på elektrokardiogram før inngang;(g) Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk > 150 eller diastolisk >100;(h) Personer med hypokalemi eller hypomagnesemi hvis det ikke kan korrigeres før dasatinib-administrasjon.
5. Pasienter med perikardiell effusjon > grad 1 (etter Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0).
6. Pasienter med pleural effusjon > grad 2 (ved CTCAE v3.0). En grad 3 pleural effusjon som administreres av en thoracentese eller et inneliggende kateter er tillatt så lenge ekstra oksygen ikke er nødvendig.
7. Pasienter med enhver tilstand som svekker deres evne til å svelge, beholde eller absorbere dasatinib- eller erlotinib-tabletter er ekskludert. Dette inkluderer enhver tilstand som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner, et krav om IV alimentering, tidligere kirurgiske prosedyrer som har resultert i kronisk malabsorpsjon, eller aktiv magesårsykdom.
8. Pasienter med > grad 2 nevropati
9. Pasienter med en historie med lungefibrose (annet enn i et utstrålet felt).
10. Pasienter med inflammatorisk tarmsykdom eller ukontrollert kronisk diaré.
11. Pasienter med en historie med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert: (a) Diagnostiserte medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom); (b) Diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer); (c) Pågående eller nylig (</= 3 måneder) betydelig gastrointestinal blødning, definert som klinisk tydelig hematemese eller hematochezi som krever terapeutisk intervensjon.
12. Kjente HIV-positive pasienter er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner mellom dasatinib og antiretroviral behandling. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
13. Pts som for øyeblikket mottar noen av følgende medisiner vil bli ekskludert: (a) Enhver samtidig systemisk kreftbehandling; (b) Eventuelle samtidige undersøkelsesmidler (c) Kategori I-legemidler som er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake Torsades de Pointes, inkludert: (Pts må seponere slike legemidler 7 dager eller mer før start av dasatinib):i. kinidin, prokainamid, disopyramid; ii. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid; iii. erytromycin, klaritromycin; iv. klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid
14. Fortsatt fra ekskludering#14:v.cisaprid,bepridil,droperidol,metadon,arsen, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin;(d)Samtidig bruk av H2-blokkere eller protonpumpehemmere med dasatinib anbefales ikke. Bruk av antacida bør vurderes i stedet for H2-blokkere eller protonpumpehemmere ved behandling med dasatinib. Dersom syrenøytraliserende terapi er nødvendig, bør antaciddosen administreres minst 2 timer før eller 2 timer etter dosen av dasatinib.
15. Fortsatt fra eksklusjon #15: (e)Pt mottar kanskje ikke noen forbudte CYP3A4-hemmere Potente hemmere av CYP3A4 er forbudt under studien; for slike medisiner er det nødvendig med en utvaskingsperiode på 7 dager før du starter dasatinib. Potente CYP3A4-hemmere inkluderer: · itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, vorikonazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloksacin, klaritromycin, diklofenak, doksycyklin, enoksacin, imatinib, isoniazid, ketamin nefazodon, nikardipin, propofol, kinidin, telitromycin. (f) St. Johns Wort
16. Pasienten har mottatt tidligere undersøkelsesterapi, kjemoterapi, strålebehandling eller større kirurgi innen 3 uker etter oppstart av studiemedikamentet.