Дазатиниб и эрлотиниб при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

1. Злокачественное новообразование на поздних стадиях, подходящее для системной терапии без цели излечения.
2. Пациенты должны предоставить устное и письменное информированное согласие, подтверждающее, что они осведомлены о исследовательском характере исследования. Для лиц в возрасте 16-17 лет требуется согласие родителей и пациент.
3. Возраст пациентов должен быть не менее 16 лет.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
5. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция: креатинин < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), общий билирубин < 2,0 х ВГН, АСТ и АЛТ < 2,5 х ВГН, абсолютное количество гранулоцитов >/= 1500/мм^3 ; тромбоциты >/= 75 000 мм^3; гемоглобин >/= 10 г/дл.
6. Сывороточный калий, магний и фосфат в пределах установленной нормы. Пациенты с низким уровнем калия, фосфата или магния могут быть восполнены для записи в протокол.
7. Уровень кальция в сыворотке >/= институциональных границ нормы. Пациенты с низким уровнем кальция могут быть восполнены для записи в протокол.
8. Возможность перорального приема лекарств (дазатиниб и эрлотиниб следует проглатывать целиком)
9. Пациенты — как мужчины, так и женщины — с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование адекватного метода контрацепции, включая гормональные контрацептивы (противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты), внутриматочную спираль (ВМС), барьерные контрацептивы со спермицидом и/или воздержание на протяжении всего периода беременности. исследования и по крайней мере в течение 4 недель после прекращения приема исследуемых препаратов. К женщинам с репродуктивным или детородным потенциалом относятся все женщины, у которых наступила менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе.
10. - Продолжение включения № 9 - [определяется как аменорея >/= 12 месяцев подряд или женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) с документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 милли-Международных единиц (мМЕ)/мл] . Перед включением в исследование женщин детородного возраста необходимо проинформировать о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности.
11. Женщины детородного возраста должны предоставить отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
12. Бессимптомные метастазы в головной мозг с предшествующим облучением или резекцией черепа приемлемы, если нет кровотечения, смещения срединной линии и нет необходимости в стероидах или противосудорожных препаратах. Бессимптомное метастазирование в головной мозг без предварительного лечения допустимо, если самое крупное поражение составляет менее 7 мм в диаметре, нет кровотечения, смещения средней линии и нет необходимости в стероидах или противосудорожных препаратах.
13. Пациент соглашается прекратить прием зверобоя продырявленного как минимум за 5 дней до начала приема дазатиниба или эрлотиниба.
14. Пациент согласен с тем, что внутривенное введение бисфосфонатов будет отменено в течение первых 8 недель терапии дазатинибом из-за риска гипокальциемии.
15. Насыщение O^2 пациента должно быть >92% на комнатном воздухе.
16. (Только фаза II) - Пациент никогда ранее не получал терапию дазатинибом или эрлотинибом, или другим ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы семейства Src (SFK).
17. (Только фаза I) - Гистологическое или однозначное цитологическое доказательство злокачественности солидной опухоли.
18. (Только фаза I) - По крайней мере, одна предшествующая системная химиотерапия или биологическая терапия рецидивирующей или метастатической солидной опухоли (т. е. эта протокольная терапия должна проводиться в качестве второй линии или выше), за исключением случаев, когда стандартная или экспериментальная системная терапия недоступна. . Если для терапии первой линии нет эффективного системного препарата, пациенты могут быть включены в фазу I в качестве терапии первой линии.
19. (Только фаза I) - Предварительная лучевая терапия разрешена (см. критерий исключения 4 для получения подробной информации о недопустимой лучевой терапии).
20. (Только фаза II) - Гистологическое или однозначное цитологическое подтверждение НМРЛ.
21. (Только фаза II) - НМРЛ, который подходит для системной терапии без лечебной цели: Стадия IV, Стадия IIIB с плевральным выпотом или неизлечимым рецидивом заболевания после операции или лучевой терапии.
22. (Только фаза II) - От нуля до одной линии предшествующей системной терапии рецидивирующего или метастатического НМРЛ. Предшествующая адъювантная химиотерапия или адъювантная биологическая терапия НМРЛ не включаются в качестве линии предшествующей терапии, если она была завершена более чем за 3 месяца до рецидива, при условии, что пациент никогда не получал ингибиторы EGFR или SFK.
23. (Только для фазы II) - Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
24. (Только фаза II) - Наличие опухолевой ткани, по меньшей мере пригодной для мутационного анализа EGFR. Это может произойти из-за ранее существовавших парафиновых блоков (из диагностической биопсии или хирургической резекции), или пациенту может быть сделана биопсия в исследовательских целях.
25. (Только фаза II) - Предшествующая лучевая терапия разрешена, если имеется измеримое заболевание за пределами порта для лучевой терапии ИЛИ явно рецидивирующее и растущее в пределах порта для лучевой терапии (см. критерий исключения 2 для получения подробной информации о недопустимой лучевой терапии).

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны, кормят грудью или имеют детородный потенциал и не желают/не могут использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемых препаратов. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала терапии по протоколу. Если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать дазатиниб или эрлотиниб и не должна быть включена в исследование.
2. Лучевая терапия ребер, грудины, таза, позвонков или черепа в течение 4 недель до включения в исследование. (Если ни одна из этих осевых областей скелета не включена в поле лучевой терапии, пациенты могли получить паллиативную лучевую терапию длинных костей при условии, что она закончилась по крайней мере за 2 недели до начала терапии дазатинибом-эрлотинибом.)
3. Следует исключить пациентов с любой из следующих проблем с сердцем: (а) неконтролируемая стенокардия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев; (б) диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT; (c) Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия); (d) Удлиненный [1] скорректированный интервал QT (QTc) на электрокардиограмме перед входом (> 450 мс у женщин или> 440 мс у мужчин). Если автоматическое считывание затягивается, ЭКГ следует пересчитывать вручную.
4. Продолжение исключения № 4: (e) любая история блокады сердца второй или третьей степени, если в настоящее время у них нет кардиостимулятора; (f) ЧСС < 50 в минуту на электрокардиограмме перед поступлением; (g) Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 150 или диастолическое > 100; (h) Субъекты с гипокалиемией или гипомагниемией, если ее нельзя скорректировать до введения дазатиниба.
5. Пациенты с перикардиальным выпотом > 1 степени (по общим критериям токсичности для побочных эффектов (CTCAE) v3.0).
6. Пациенты с плевральным выпотом >2 степени (по CTCAE v3.0). Плевральный выпот 3-й степени, который лечится с помощью торакоцентеза или постоянного катетера, допустим, если не требуется дополнительный кислород.
7. Пациенты с любым состоянием, которое ухудшает их способность глотать, удерживать или всасывать таблетки дазатиниба или эрлотиниба, исключаются. Это включает в себя любое состояние, приводящее к невозможности принимать пероральные лекарства, потребность в внутривенном питании, предшествующие хирургические процедуры, которые привели к хронической мальабсорбции, или активную язвенную болезнь.
8. Пациенты с невропатией > 2 степени
9. Пациенты с легочным фиброзом в анамнезе (кроме облученного поля).
10. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника или неконтролируемой хронической диареей.
11. Пациенты со значительным нарушением свертываемости крови, не связанным с раком, в том числе: (а) диагностированные врожденные нарушения свертывания крови (например, болезнь фон Виллебранда); (b) диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII); (c) Текущее или недавнее (<3 месяцев) значительное желудочно-кишечное кровотечение, определяемое как клинически очевидная кровавая рвота или гематохезия, требующая терапевтического вмешательства.
12. Известные ВИЧ-положительные пациенты не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия между дазатинибом и антиретровирусной терапией. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
13. Пациенты, получающие в настоящее время какие-либо из следующих препаратов, будут исключены: (a) любая одновременная системная противораковая терапия; (b) Любые одновременно исследуемые препараты (c) Препараты категории I, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, включая: (Пациенты должны прекратить прием таких препаратов за 7 дней или более до начала приема дазатиниба): i. хинидин, прокаинамид, дизопирамид; ii. амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид; iii. эритромицин, кларитромицин; в. хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
14. Продолжение исключения № 14: в. цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин; (d) не рекомендуется одновременное применение Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы с дазатинибом. Следует рассмотреть возможность использования антацидов вместо Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы. у пациентов, получающих терапию дазатинибом. Если необходима терапия антацидами, дозу антацида следует вводить по крайней мере за 2 часа до или через 2 часа после дозы дазатиниба.
15. Продолжение исключения № 15: (e) Pt может не получать какие-либо запрещенные ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 запрещены во время исследования; для таких препаратов требуется 7-дневный период вымывания перед началом приема дазатиниба. К сильным ингибиторам CYP3A4 относятся: · итраконазол, кетоконазол, миконазол, вориконазол; ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир; ципрофлоксацин, кларитромицин, диклофенак, доксициклин, эноксацин, иматиниб, изониазид, кетамин, нефазодон, никардипин, пропофол, хинидин, телитромицин. (f) Зверобой продырявленный
16. Пациент ранее получал исследуемую терапию, химиотерапию, лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 недель после начала приема исследуемого препарата.