Dazatinib és erlotinib a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC)

Bevételi kritériumok:

1. Előrehaladott rosszindulatú daganat, amely alkalmas szisztémás terápiára gyógyító szándék nélkül.
2. A betegeknek szóbeli és írásbeli tájékozott beleegyezését kell adniuk, jelezve, hogy tisztában vannak a vizsgálat vizsgálati jellegével. A 16-17 éves korosztálynál szülői beleegyezés és beteg hozzájárulása szükséges.
3. A betegeknek legalább 16 évesnek kell lenniük.
4. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1.
5. Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció az alábbiak szerint: kreatinin < 1,5-szerese a normál intézményes felső határának (ULN), összbilirubin < 2,0 x ULN, AST és ALT < 2,5 x ULN, abszolút granulociták >/= 1500/mm^3 ; vérlemezkék >/= 75 000 mm^3; hemoglobin >/= 10 g/dl.
6. A szérum kálium-, magnézium- és foszfáttartalma a normál intézményi határain belül. Az alacsony kálium-, foszfát- vagy magnéziumszintű betegeket pótolhatják, hogy lehetővé tegyék a protokoll felvételét.
7. A szérum kalcium >/= a normális intézményes határa. Az alacsony kalciumszintű betegeket pótolhatják, hogy lehetővé tegyék a protokoll felvételét.
8. Orális gyógyszerek szedésének képessége (a dasatinibet és az erlotinibet egészben kell lenyelni)
9. A reproduktív potenciállal rendelkező férfiaknak és nőknek egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, beleértve a hormonális fogamzásgátlókat (fogamzásgátló tabletták, injekciók, implantátumok), méhen belüli eszközt (IUD), spermicid tartalmú barrier fogamzásgátlót és/vagy absztinenciát. a vizsgálat alatt és legalább 4 hétig a vizsgált gyógyszerek leállítása után. A reproduktív vagy fogamzóképes nőstények közé tartozik minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és aki nem esett át sikeres sebészeti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás) vagy nincs posztmenopauzában
10. -Folytatás a 9. besorolásból - [amelynek meghatározása: amenorrhoea >/=12 egymást követő hónap; vagy hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nők, akiknél a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) dokumentált szintje > 35 milli-nemzetközi egység (mIU)/ml] . A vizsgálatba való beiratkozás előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a terhesség elkerülésének fontosságáról a vizsgálatban való részvétel során, valamint a nem szándékos terhesség lehetséges kockázati tényezőiről.
11. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) kell adniuk a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt 72 órán belül.
12. A tünetmentes agyi metasztázisok előzetes koponya besugárzással vagy reszekcióval elfogadhatók, ha nincs vérzés, nincs középvonali eltolódás, és nincs szükség szteroidokra vagy görcsoldókra. A tünetmentes agyi áttét előzetes kezelés nélkül elfogadható, ha a legnagyobb elváltozás 7 mm-nél kisebb átmérőjű, nincs vérzés, középvonal eltolódás, nincs szükség szteroidra vagy görcsoldóra.
13. A beteg beleegyezik abba, hogy a dasatinib vagy erlotinib kezelés megkezdése előtt legalább 5 nappal abbahagyja az orbáncfű szedését.
14. A beteg beleegyezik abba, hogy a hipokalcémia kockázata miatt a dasatinib-kezelés első 8 hetében a biszfoszfonátok IV.
15. A páciens O^2 telítettségének >92%-nak kell lennie a szoba levegőjén.
16. (Csak II. fázis) – A páciens korábban soha nem kapott dasatinib- vagy erlotinib-kezelést, vagy más epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) vagy Src család kináz (SFK) inhibitorát.
17. (Csak I. fázis) - A szolid tumor rosszindulatú daganatának szövettani vagy egyértelmű citológiai bizonyítéka.
18. (Csak I. fázis) – Legalább egy korábbi szisztémás kemoterápia vagy biológiai terápia visszatérő vagy metasztatikus szolid tumor esetén (azaz ezt a protokoll terápiát második vonalként vagy nagyobbként kell alkalmazni), kivéve, ha nem áll rendelkezésre standard vagy kísérleti szisztémás terápia . Ha nem áll rendelkezésre hatékony szisztémás szer az első vonalbeli terápiához, akkor a betegeket első vonalbeli terápiaként be lehet vonni az I. fázisba.
19. (Csak I. fázis) - Előzetes sugárterápia megengedett (a megengedhetetlen sugárkezelés részleteit lásd a 4. kizárási kritériumban).
20. (Csak II. fázis) – Az NSCLC szövettani vagy egyértelmű citológiai bizonyítéka.
21. (Csak II. fázis) - NSCLC, amely alkalmas szisztémás terápiára gyógyító szándék nélkül: IV. stádium, IIIB. stádium pleurális folyadékkal, vagy műtét vagy sugárkezelés után gyógyíthatatlan visszatérő betegség.
22. (Csak II. fázis) – A visszatérő vagy metasztatikus NSCLC korábbi szisztémás terápiájának nulla-egy sora. Az NSCLC korábbi adjuváns kemoterápiája vagy adjuváns biológiai terápia nem szerepel a korábbi terápia sorában, ha azt több mint 3 hónappal a kiújulás előtt fejezték be, feltéve, hogy a beteg soha nem kapott semmilyen EGFR- vagy SFK-gátlót.
23. (Csak II. fázis) – Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) kritériumai szerint.
24. (Csak II. fázis) – Az EGFR mutációs elemzéshez legalább megfelelő daganatszövet rendelkezésre állása. Ez származhat már meglévő paraffinblokkokból (diagnosztikai biopsziából vagy sebészeti reszekcióból), vagy a páciens biopszián eshet át kutatási célból.
25. (Csak II. fázis) – Az előzetes sugárterápia addig megengedett, amíg a sugárterápiás porton kívül mérhető betegség van, VAGY egyértelműen visszatérő és növekvő a sugárterápiás porton belül (a megengedhetetlen sugárkezelés részleteit lásd a 2. kizárási kritériumban).

Kizárási kritériumok:

1. Terhes, szoptató vagy fogamzóképes nők, akik nem hajlandók/nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszerek abbahagyása után legalább 4 hétig. Minden fogamzóképes korban lévő nőnek negatív terhességi tesztet kell végeznie az első protokollterápia megkezdése előtt. Ha a terhességi teszt pozitív, a beteg nem kaphat dasatinibet vagy erlotinibet, és nem vonható be a vizsgálatba.
2. A bordák, a szegycsont, a medence, a csigolyák vagy a koponya sugárkezelése a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül. (Ha ezen axiális csontvázterületek egyike sem szerepel a sugárterápiás területen, a betegek hosszú csontok palliatív sugárkezelését kaphatták, feltéve, hogy az legalább 2 héttel a dasatinib-erlotinib terápia megkezdése előtt befejeződött.)
3. Az alábbi szívproblémákkal küzdő betegeket ki kell zárni: (a) Nem kontrollált angina, pangásos szívelégtelenség vagy szívizominfarktus az elmúlt 6 hónapban; (b) Diagnosztizált veleszületett hosszú QT-szindróma; (c) Bármilyen klinikailag jelentős kamrai aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de pointes); (d) Megnyúlt [1] korrigált QT-intervallum (QTc) a belépés előtti elektrokardiogramon (> 450 msec nőknél vagy >440 msec férfiaknál). Ha az automatikus leolvasás elhúzódik, az EKG-t manuálisan kell leolvasni.
4. Folytatás a 4. kivételből: (e) Bármilyen másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében, kivéve, ha jelenleg pacemakerrel rendelkezik; (f) pulzusszám < 50/perc a belépés előtti elektrokardiogramon; (g) Nem kontrollált magas vérnyomás, mint 150 feletti szisztolés vagy 100 diasztolés vérnyomás; h) hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában szenvedő alanyok, ha a dazatinib beadása előtt nem korrigálható.
5. 1. fokozatú perikardiális folyadékgyülemnél (a káros hatások közös toxicitási kritériumai (CTCAE) v3.0 szerint) szenvedő betegek.
6. 2. fokozatú pleurális folyadékgyülemnél (CTCAE v3.0) szenvedő betegek. A 3. fokozatú pleurális folyadékgyülem, amelyet thoracentesissel vagy állandó katéterrel kezelnek, megengedett mindaddig, amíg nincs szükség kiegészítő oxigénre.
7. A dasatinib vagy az erlotinib tabletta lenyelésére, visszatartására vagy felszívódására képes bármilyen betegségben szenvedő betegek kizártak. Ez magában foglal minden olyan állapotot, amely az orális gyógyszerszedés képtelenségét, az intravénás táplálék szükségességét, a krónikus felszívódási zavart okozó korábbi sebészeti beavatkozásokat vagy az aktív peptikus fekélybetegséget eredményezi.
8. 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek
9. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében tüdőfibrózis szerepel (nem besugárzott területen).
10. Gyulladásos bélbetegségben vagy kontrollálatlan krónikus hasmenésben szenvedő betegek.
11. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében jelentős vérzési rendellenesség szerepel, amely nem kapcsolódik a rákhoz, beleértve: (a) Diagnosztizált veleszületett vérzési rendellenességeket (pl. von Willebrand-kór); (b) egy éven belül diagnosztizált szerzett vérzési rendellenesség (például szerzett VIII-as faktor elleni antitestek); (c) Folyamatos vagy közelmúltban (</= 3 hónap) fennálló jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés, amely klinikailag evidens vérömleny vagy hematochezia, amely terápiás beavatkozást igényel.
12. Az ismert HIV-pozitív betegek nem jogosultak a dazatinib és az antiretrovirális terápia közötti farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
13. Azok a betegek, akik jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapják, kizárásra kerülnek: (a) Bármilyen egyidejű szisztémás rákellenes terápia; (b) Bármely egyidejű vizsgálati ágens (c) I. kategóriájú gyógyszerek, amelyekről általánosan elfogadott, hogy fennáll a Torsades de Pointes kialakulásának kockázata, ideértve a következőket: (A betegeknek az ilyen gyógyszereket 7 nappal a dasatinib megkezdése előtt le kell állítani): i. kinidin, prokainamid, dizopiramid; ii. amiodaron, szotalol, ibutilid, dofetilid; iii. eritromicin, klaritromicin; iv. klórpromazin, haloperidol, mezoridazin, tioridazin, pimozid
14. Folytatás a 14. kizárásból: v.cisapride,bepridil,droperidol,metadon,arzén, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadil, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin; (d) H2-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók dasatinibbel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. H2-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók helyett savlekötők alkalmazását kell mérlegelni. dasatinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ha savlekötő terápia szükséges, az antacid adagot legalább 2 órával a dazatinib adagja előtt vagy 2 órával azután kell beadni.
15. Folytatás a 15. kivételből: (e) Lehetséges, hogy a Pt nem kap semmilyen tiltott CYP3A4-gátlót. A CYP3A4 erős inhibitorai tilosak a vizsgálat során; az ilyen gyógyszerek esetében 7 napos kiürülési időszak szükséges a dazatinib-kezelés megkezdése előtt. Erős CYP3A4 inhibitorok: · itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, vorikonazol; amprenavir, atazanavir, fozamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacin, klaritromicin, diklofenak, doxiciklin, enoxacin, imatinib, izoniazid, ketamin nefazodon, nikardipin, propofol, kinidin, telitromicin. f) St. Johns Wort
16. A beteg előzetes vizsgálati terápiát, kemoterápiát, sugárterápiát vagy nagyobb műtétet kapott a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 3 héten belül.