Dasatinibe e Erlotinibe no Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC)

Critério de inclusão:

1. Malignidade avançada que é apropriada para terapia sistêmica sem intenção curativa.
2. Os pacientes devem fornecer consentimento informado verbal e por escrito, indicando que estão cientes da natureza investigativa do estudo. O consentimento dos pais e o consentimento do paciente são necessários para aqueles com idade entre 16 e 17 anos.
3. Os pacientes devem ter pelo menos 16 anos de idade.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
5. Função hematológica, hepática e renal adequada como segue: creatinina < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), bilirrubina total < 2,0 x LSN, AST e ALT < 2,5 x LSN, granulócitos absolutos >/= 1500/mm^3 ; plaquetas >/= 75.000 mm^3; hemoglobina >/= 10 g/dL.
6. Potássio, magnésio e fosfato séricos dentro dos limites normais institucionais. Pacientes com baixos níveis de potássio, fosfato ou magnésio podem receber reposição para permitir a entrada no protocolo.
7. Cálcio sérico >/= os limites institucionais do normal. Pacientes com baixos níveis de cálcio podem receber reposição para permitir a entrada no protocolo.
8. Capacidade de tomar medicação oral (dasatinib e erlotinib devem ser engolidos inteiros)
9. Pacientes - homens e mulheres - com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método adequado de contracepção para incluir contraceptivos hormonais (pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes), dispositivo intrauterino (DIU), contraceptivo de barreira com espermicida e/ou abstinência durante todo o período o estudo e por pelo menos 4 semanas após a interrupção dos medicamentos do estudo. Mulheres com potencial reprodutivo ou fértil incluem qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa
10. -Continuação da Inclusão #9 - [definida como amenorréia >/=12 meses consecutivos;ou mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) com nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mili-Unidade internacional (mIU)/mL] . Antes da inscrição no estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os possíveis fatores de risco para uma gravidez não intencional.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem fornecer um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo.
12. Metástases cerebrais assintomáticas com irradiação craniana prévia ou ressecção são aceitáveis ​​se não houver sangramento, desvio da linha média e não houver necessidade de esteroides ou anticonvulsivantes. Metástases cerebrais assintomáticas sem tratamento prévio são aceitáveis ​​se a maior lesão tiver menos de 7 mm de diâmetro, não houver sangramento, desvio da linha média, nem necessidade de esteroides ou anticonvulsivantes.
13. O paciente concorda em descontinuar a erva de São João pelo menos 5 dias antes de iniciar dasatinibe ou erlotinibe.
14. O paciente concorda que os bisfosfonatos IV serão suspensos nas primeiras 8 semanas de terapia com dasatinibe devido ao risco de hipocalcemia.
15. A saturação de O^2 do paciente deve ser >92% em ar ambiente.
16. (Somente Fase II) - O paciente nunca recebeu terapia anterior com dasatinibe, ou erlotinibe, ou outro receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou inibidor da família quinase Src (SFK).
17. (somente Fase I) - Prova histológica ou citológica inequívoca de malignidade de tumor sólido.
18. (somente Fase I) - Pelo menos uma quimioterapia sistêmica prévia ou terapia biológica para tumor sólido metastático ou recorrente (ou seja, esta terapia de protocolo deve ser administrada como segunda linha ou superior), exceto se não houver terapia sistêmica padrão ou experimental disponível . Se nenhum agente sistêmico eficaz estiver disponível para terapia de primeira linha, os pacientes podem ser inscritos na fase I como terapia de primeira linha.
19. (Somente Fase I) - A radioterapia prévia é permitida (consulte o critério de exclusão 4 para obter detalhes sobre a radioterapia não permitida).
20. (somente Fase II) - Prova histológica ou citológica inequívoca de NSCLC.
21. (Somente Fase II) - NSCLC apropriado para terapia sistêmica sem intenção curativa: Estágio IV, Estágio IIIB com derrame pleural ou doença recorrente incurável após cirurgia ou radioterapia.
22. (somente Fase II) - Zero a uma linha de terapia sistêmica anterior para NSCLC recorrente ou metastático. A quimioterapia adjuvante anterior ou terapia biológica adjuvante para NSCLC não é incluída como uma linha de terapia anterior se foi concluída mais de 3 meses antes da recorrência, desde que o paciente nunca tenha recebido nenhum inibidor de EGFR ou SFK.
23. (Apenas Fase II) - Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
24. (somente Fase II) - Disponibilidade de tecido tumoral que é pelo menos adequado para análise mutacional de EGFR. Isso pode vir de blocos de parafina pré-existentes (de biópsia diagnóstica ou ressecção cirúrgica) ou o paciente pode ser submetido a uma biópsia para fins de pesquisa.
25. (Somente Fase II) - A radioterapia prévia é permitida desde que haja doença mensurável fora da porta de radioterapia OU claramente recorrente e crescente dentro da porta de radioterapia (consulte o critério de exclusão 2 para obter detalhes sobre radioterapia não permitida).

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas, amamentando ou com potencial para engravidar e que não desejam/não podem usar um método anticoncepcional aceitável durante todo o período do estudo e por pelo menos 4 semanas após a interrupção dos medicamentos do estudo. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de receberem a terapia de protocolo pela primeira vez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber dasatinibe ou erlotinibe e não deve ser incluída no estudo
2. Radioterapia nas costelas, esterno, pelve, vértebras ou crânio dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo. (Se nenhuma dessas áreas esqueléticas axiais estiver incluída no campo de radioterapia, os pacientes podem ter recebido radioterapia paliativa para ossos longos, desde que tenha terminado pelo menos 2 semanas antes do início da terapia com dasatinibe-erlotinibe.)
3. Pacientes com qualquer um dos seguintes problemas cardíacos devem ser excluídos: (a) Angina não controlada, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; (b) diagnóstico de síndrome do QT longo congênito; (c) Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes); (d) Intervalo QT corrigido [1] prolongado (QTc) no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 ms em mulheres ou > 440 ms em homens). Se a leitura automática for prolongada, o ECG deve ser lido manualmente.
4. Continuação da Exclusão nº 4: (e) Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, a menos que tenham atualmente um marca-passo; (f) Frequência cardíaca < 50 / minuto no eletrocardiograma pré-entrada; (g) Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica > 150 ou diastólica > 100; (h) Indivíduos com hipocalemia ou hipomagnesemia se não puder ser corrigida antes da administração de dasatinibe.
5. Pacientes com derrame pericárdico > grau 1 (pelos Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) v3.0).
6. Pacientes com derrame pleural > grau 2 (por CTCAE v3.0). Um derrame pleural de grau 3 tratado por toracocentese ou cateter permanente é permitido, desde que oxigênio suplementar não seja necessário.
7. Pacientes com qualquer condição que prejudique sua capacidade de engolir, reter ou absorver comprimidos de dasatinibe ou erlotinibe são excluídos. Isso inclui qualquer condição que resulte na incapacidade de tomar medicação oral, necessidade de alimentação intravenosa, procedimentos cirúrgicos anteriores que tenham resultado em má absorção crônica ou úlcera péptica ativa.
8. Pacientes com neuropatia > grau 2
9. Pacientes com história de fibrose pulmonar (exceto em um campo irradiado).
10. Pacientes com doença inflamatória intestinal ou diarreia crônica descontrolada.
11. Pacientes com histórico de distúrbios hemorrágicos significativos não relacionados ao câncer, incluindo: (a) distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand); (b) Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos); (c) Sangramento gastrointestinal significativo contínuo ou recente (</= 3 meses), definido como hematêmese ou hematoquezia clinicamente evidente que requer intervenção terapêutica.
12. Pacientes HIV-positivos conhecidos não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas entre o dasatinibe e a terapia antirretroviral. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
13. Os pacientes que atualmente recebem qualquer um dos seguintes medicamentos serão excluídos: (a) Qualquer terapia anticancerígena sistêmica concomitante; (b) Quaisquer agentes experimentais concomitantes (c) Medicamentos da Categoria I que são geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes, incluindo: (Os pacientes devem descontinuar esses medicamentos 7 dias ou mais antes de iniciar o dasatinibe):i. quinidina, procainamida, disopiramida;ii. amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida;iii. eritromicina, claritromicina;iv. clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
14. Continuação da exclusão nº 14: v. cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina; (d) O uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons com dasatinibe não é recomendado. O uso de antiácidos deve ser considerado no lugar de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo terapia com dasatinibe. Se a terapia com antiácido for necessária, a dose de antiácido deve ser administrada pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a dose de dasatinibe.
15. Continuação da exclusão #15: (e)Pt pode não estar recebendo nenhum inibidor CYP3A4 proibido Inibidores potentes de CYP3A4 são proibidos durante o estudo; para tais medicamentos, é necessário um período de wash-out de 7 dias antes de iniciar o dasatinibe. Inibidores potentes do CYP3A4 incluem: · itraconazol, cetoconazol, miconazol, voriconazol; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacina, claritromicina, diclofenaco, doxiciclina, enoxacina, imatinibe, isoniazida, cetamina, nefazodona, nicardipina, propofol, quinidina, telitromicina. (f) Erva de São João
16. O paciente recebeu terapia experimental anterior, quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após o início do medicamento do estudo.