Dasatinib ed Erlotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Criterio di inclusione:

1. Malignità avanzata appropriata per la terapia sistemica senza intento curativo.
2. I pazienti devono fornire il consenso informato verbale e scritto indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale dello studio. Per le persone di età compresa tra 16 e 17 anni è richiesto il consenso dei genitori e il consenso del paziente.
3. I pazienti devono avere almeno 16 anni di età.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
5. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come segue: creatinina < 1,5 x il limite superiore istituzionale della norma (ULN), bilirubina totale < 2,0 x ULN, AST e ALT < 2,5 x ULN, granulociti assoluti >/= 1500/mm^3 ; piastrine >/= 75.000 mm^3; emoglobina >/= 10 g/dL.
6. Potassio sierico, magnesio e fosfato entro i limiti istituzionali della norma. I pazienti con bassi livelli di potassio, fosfato o magnesio possono essere reintegrati per consentire l'ingresso nel protocollo.
7. Calcio sierico >/= i limiti istituzionali del normale. I pazienti con bassi livelli di calcio possono essere reintegrati per consentire l'ingresso nel protocollo.
8. Capacità di assumere farmaci per via orale (dasatinib ed erlotinib devono essere deglutiti interi)
9. I pazienti, sia maschi che femmine, con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato che includa contraccettivi ormonali (pillola anticoncezionale, iniezioni, impianti), dispositivo intrauterino (IUD), contraccettivo di barriera con spermicida e/o astinenza per tutto il tempo lo studio e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione dei farmaci in studio. Le donne con potenziale riproduttivo o fertile includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ooforectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa
10. -Continua dall'inclusione n. 9 - [definita come amenorrea >/=12 mesi consecutivi; o donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) con livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 milli-unità internazionale (mIU)/mL] . Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale.
11. Le donne in età fertile devono fornire un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
12. Le metastasi cerebrali asintomatiche con precedente irradiazione cranica o resezione sono accettabili se non c'è sanguinamento, nessuno spostamento della linea mediana e nessuna necessità di steroidi o anticonvulsivanti. Le metastasi cerebrali asintomatiche senza trattamento precedente sono accettabili se la lesione più grande ha un diametro inferiore a 7 mm, non vi è sanguinamento, spostamento della linea mediana, né necessità di steroidi o anticonvulsivanti.
13. Il paziente accetta di interrompere l'erba di San Giovanni almeno 5 giorni prima di iniziare dasatinib o erlotinib.
14. Il paziente accetta che i bifosfonati EV saranno sospesi per le prime 8 settimane di terapia con dasatinib a causa del rischio di ipocalcemia.
15. La saturazione di O^2 del paziente deve essere >92% in aria ambiente.
16. (Solo fase II) - Il paziente non ha mai ricevuto una terapia precedente con dasatinib, o erlotinib, o un altro inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o della chinasi della famiglia Src (SFK).
17. (Solo fase I) - Prova istologica o citologica inequivocabile di malignità del tumore solido.
18. (Solo fase I) - Almeno una precedente chemioterapia sistemica o terapia biologica per tumore solido ricorrente o metastatico (ovvero, questa terapia del protocollo deve essere somministrata come seconda linea o superiore), a meno che non sia disponibile una terapia sistemica standard o sperimentale . Se non è disponibile un agente sistemico efficace per la terapia di prima linea, i pazienti possono essere arruolati nella fase I come terapia di prima linea.
19. (Solo fase I) - È consentita una precedente radioterapia (vedere il criterio di esclusione 4 per i dettagli sulla radioterapia non consentita).
20. (solo Fase II) - Prova istologica o citologica inequivocabile di NSCLC.
21. (Solo fase II) - NSCLC appropriato per la terapia sistemica senza intento curativo: stadio IV, stadio IIIB con versamento pleurico o malattia ricorrente incurabile dopo intervento chirurgico o radioterapia.
22. (Solo Fase II) - Da zero a una linea di precedente terapia sistemica per NSCLC ricorrente o metastatico. La precedente chemioterapia adiuvante o la terapia biologica adiuvante per NSCLC non è inclusa come linea di terapia precedente se è stata completata più di 3 mesi prima della recidiva, a condizione che il paziente non abbia mai ricevuto alcun inibitore di EGFR o SFK.
23. (Solo fase II) - Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
24. (Solo fase II) - Disponibilità di tessuto tumorale almeno adeguato per l'analisi mutazionale dell'EGFR. Questo può provenire da blocchi di paraffina preesistenti (da biopsia diagnostica o resezione chirurgica) o il paziente può essere sottoposto a biopsia per scopi di ricerca.
25. (Solo fase II) - La radioterapia precedente è consentita purché vi sia una malattia misurabile al di fuori del port radioterapico OPPURE chiaramente ricorrente e in crescita all'interno del port radioterapico (vedere il criterio di esclusione 2 per i dettagli sulla radioterapia non consentita).

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza, allattamento o in età fertile e non disposte/incapaci di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per l'intero periodo di studio e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione dei farmaci in studio. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere la prima terapia del protocollo. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere dasatinib o erlotinib e non deve essere arruolata nello studio
2. Radioterapia a costole, sterno, bacino, vertebre o cranio entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. (Se nessuna di queste aree scheletriche assiali è inclusa nel campo della radioterapia, i pazienti possono aver ricevuto radioterapia palliativa alle ossa lunghe a condizione che sia terminata almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con dasatinib-erlotinib.)
3. I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti problemi cardiaci devono essere esclusi: (a) angina non controllata, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti; (b) sindrome del QT lungo congenita diagnosticata; (c) Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta); (d) Intervallo QT (QTc) corretto [1] prolungato sull'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec nelle donne o > 440 msec negli uomini). Se la lettura automatica viene prolungata, l'ECG deve essere sovraletto manualmente.
4. Continua dall'esclusione n. 4: (e) Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado a meno che non abbia attualmente un pacemaker; (f) Frequenza cardiaca < 50 / minuto all'elettrocardiogramma pre-ingresso; (g) Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 150 o diastolica > 100; (h) Soggetti con ipokaliemia o ipomagnesiemia se non può essere corretta prima della somministrazione di dasatinib.
5. Pazienti con versamento pericardico > grado 1 (secondo i criteri comuni di tossicità per gli effetti avversi (CTCAE) v3.0).
6. Pazienti con versamento pleurico > grado 2 (secondo CTCAE v3.0). Un versamento pleurico di grado 3 gestito da una toracentesi o da un catetere a permanenza è consentito purché non sia richiesto ossigeno supplementare.
7. Sono esclusi i pazienti con qualsiasi condizione che comprometta la loro capacità di deglutire, trattenere o assorbire le compresse di dasatinib o erlotinib. Ciò include qualsiasi condizione che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale, un requisito per l'alimentazione EV, procedure chirurgiche precedenti che hanno provocato malassorbimento cronico o ulcera peptica attiva.
8. Pazienti con neuropatia > grado 2
9. Pazienti con una storia di fibrosi polmonare (diversi da un campo irradiato).
10. Pazienti con malattia infiammatoria intestinale o diarrea cronica incontrollata.
11. Pazienti con una storia di disturbi emorragici significativi non correlati al cancro, tra cui: (a) disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad es. malattia di von Willebrand); (b) Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti); (c) Sanguinamento gastrointestinale significativo in atto o recente (</= 3 mesi), definito come ematemesi o ematochezia clinicamente evidente che richiede un intervento terapeutico.
12. I pazienti HIV positivi noti non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche tra dasatinib e la terapia antiretrovirale. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
13. Saranno esclusi i pazienti attualmente in trattamento con uno dei seguenti farmaci: (a) Qualsiasi terapia antitumorale sistemica concomitante; (b) Eventuali agenti sperimentali concomitanti (c) Farmaci di categoria I che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (I pazienti devono interrompere tali farmaci 7 giorni o più prima di iniziare dasatinib): i. chinidina, procainamide, disopiramide; ii. amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide;iii. eritromicina, claritromicina; iv. clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide
14. Continua da Exclusion#14:v.cisapride,bepridil,droperidolo,metadone,arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina; (d) L'uso concomitante di anti-H2 o inibitori della pompa protonica con dasatinib non è raccomandato. L'uso di antiacidi deve essere preso in considerazione al posto di anti-H2 o inibitori della pompa protonica nei pazienti in terapia con dasatinib. Se è necessaria una terapia antiacido, la dose di antiacido deve essere somministrata almeno 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di dasatinib.
15. Continua dall'esclusione n. 15: (e) Pt potrebbe non ricevere alcun inibitore del CYP3A4 proibito I potenti inibitori del CYP3A4 sono proibiti durante lo studio; per tali farmaci, è necessario un periodo di wash-out di 7 giorni prima di iniziare dasatinib. I potenti inibitori del CYP3A4 includono: · itraconazolo, ketoconazolo, miconazolo, voriconazolo; amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir; ciprofloxacina, claritromicina, diclofenac, doxiciclina, enoxacina, imatinib, isoniazide, ketamina nefazodone, nicardipina, propofol, chinidina, telitromicina. (f) Erba di San Giovanni
16. - Il paziente ha ricevuto una precedente terapia sperimentale, chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dall'inizio del farmaco in studio.