帕比司他联合伊达比星和阿糖胞苷治疗 65 岁或以上新诊断的急性髓细胞白血病 (AML) 患者 (PANOBIDARA)
帕比司他联合伊达比星和阿糖胞苷治疗 65 岁或以上新诊断急性髓细胞白血病 (AML) 患者的 I/II 期多中心、全国、开放标签研究
研究概览
详细说明
最初将进行 Ib 期以确定帕比司他的 MTD，该药物可与 65 岁或以上患者的伊达比星和阿糖胞苷经典方案联合给药。 该 MTD 将在感应周期中建立。 为此，根据经典的 3+3 方案，第一批参加试验的患者将被连续分配到三个帕比司他（20 mg、30 mg、40 mg）联合伊达比星和阿糖胞苷剂量水平的患者队列中时间表（视频第 5.2 节）。 如果在第一个剂量步骤（20 毫克）中出现不可接受的毒性，将考虑将剂量减少到-1 个步骤（10 毫克）。 纳入研究 Ib 阶段的患者将在整个治疗过程中继续使用与他们最初分配到的步骤相对应的帕比司他起始剂量（接受高于 MTD 剂量的患者除外，这些患者将降级至 MTD ). 在 MTD 剂量水平将包括另外 9 名患者，以确认该剂量的安全性。
一旦确定了帕比司他的 MTD，在研究的 II 期期间，将招募多达 46 名患者（其中 40 名患者使用 MTD 剂量），并将分三个时期进行预定的评估和访视： -治疗、治疗和随访。
治疗前阶段包括获得参与研究的书面知情同意书的筛选访问。 然后，在基线访视前 14 天（第 -14 至 -1 天）完成的筛选访视期间，评估患者的资格。 符合纳入研究条件的患者将开始治疗期，他们将接受两个或三个周期的阿糖胞苷和伊达比星联合帕比司他（诱导和巩固，或诱导、再诱导和巩固），然后用帕比司他作为单一疗法进行治疗（视频。 附录 4 中的模式）。 诱导周期将包括阿糖胞苷 100 mg/m2（第 1 至 7 天）和伊达比星 8 mg/m2（第 1 至 3 天），然后每周给药 3 次帕比司他，持续三周（第 8、10、12、15、 17、19、22、24、26）（表 4）。 将在第+14 天和发育不全恢复时通过骨髓抽吸对患者进行评估。
如果患者出现不满意的反应，即在第一个周期后出现部分缓解或耐药性疾病，则将在接受最后一次剂量后不早于 7 天内进行与第一个相同的第二个诱导周期（再诱导周期）帕比司他（在诱导周期中）。
如果患者在诱导或再诱导周期后达到完全形态学缓解（或 CRi），那么，在没有不可接受的毒性的情况下，一旦从再生障碍中恢复，将给予与诱导周期相同的巩固周期，并且始终留下 7 天的帕比司他治疗自由间隔期。 如果患者在重新诱导后未达到 CR 或 CRi，她/他将从方案中移除。
然后，在从最后一次巩固引起的发育不全中恢复后，将评估所有患者的疗效和安全性，并且在没有复发的情况下（即 处于 CR 或 CRi 的患者）或不可接受的毒性将进入维持阶段，在此期间，他们将接受单药帕比司他 40 mg 的剂量，并采用以下治疗方案：每周 3 次，总持续时间为三周（第 1 天, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 和 19), 随后是 9 天的休息期 (表 5)。 该周期将每 28 天重复一次，在没有复发或不可接受的毒性的情况下将总共进行六个周期。 在此期间，将每月根据血液测定值（每三个月进行一次骨髓穿刺，并在怀疑复发时进行）和毒性/生命体征评估患者的疗效，直至治疗结束。
最后，在患者完成治疗后开始的随访期间，将根据血液测定值（每六个月进行一次骨髓抽吸，并在怀疑复发时进行）和每 3 个月一次的毒性评估患者的疗效额外一年。
安全性将通过监测所有不良事件、身体检查、生命体征、心脏检查以及血液和生化测试来评估。 左心室射血分数 (LVEF) 将通过超声心动图进行评估。 将根据标准 Cheson 反应标准评估对治疗的反应。 此外，将评估 MRD 对这些患者预后的影响。 为此，将通过多参数流式细胞术检测不同治疗时间点的 MRD 变化：诱导后第 +14 天，第一个巩固周期开始前（即达到 CR 的时刻），维持治疗，在此阶段每三个月一次，后续期间每六个月一次。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Barcelona、西班牙
- Hospital Germans Trías i Pujol
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic y Provincial de Barcelona
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Barcelona、西班牙
- Hospital Santa Creu y Sant Pau. Barcelona
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Madrid、西班牙
- Hospital 12 de Octubre. Madrid
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Madrid、西班牙
- Hospital Ramón y Cajal. Madrid
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Madrid、西班牙
- Hospital Clínico San Carlos. Madrid
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Murcia、西班牙
- Hospital Morales Messeguer. Murcia
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Valencia、西班牙
- Hospital Univ. La Fe de Valencia
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Zaragoza、西班牙
- Hospital Lozano Blesa. Zaragoza
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据研究者的意见，患者应该能够满足所有临床试验要求。
- 在进行任何不属于患者常规护理的研究测试之前，患者应该自愿给予知情同意。
- 年龄 > 65 岁。
- 患者应根据世界卫生组织（WHO）的标准诊断为AML（见附录8）。
- 患者之前不应接受过任何 AML 治疗。
- 患者的体能状态应由 ECOG 量表测量 <= 2。
在开始治疗之前，患者应具有以下实验室值：
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)：≤ 2.5 x 正常范围上限。
- 丙氨酸转氨酶 (ALT)：≤ 2.5 x 正常范围上限。
- 总胆红素：≤ 1.5 x 正常范围上限。
- 碱性磷酸酶：≤ 2.5 x 正常范围上限。
- 血清肌酐≤ 2 mg/dl。
- 该机构的血清钾、镁、磷、钠、总钙（针对血清白蛋白校正）或离子钙在正常范围内 (WNL)。 注意：应给予电解质（补充疗法）以达到 <LLN 的正确值。 在对患者给药之前，不得将校正后值视为具有临床意义的异常。
- 超声心动图测左心室射血分数≥50%
排除标准：
- 先前接受组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) 治疗的患者。
- 患者在研究期间或首次帕比司他给药前 5 天内的任何医疗状况都需要丙戊酸。
- 早幼粒细胞 AML (M3)。
- 继发性 AML 或既往 MDS 病史。
- 性伴侣为育龄妇女且未采取避孕措施的男性患者。
- 已知的大脑或软脑膜受累。
- 存在影响患者依从治疗能力的任何限制。
- 在纳入前 30 天内接受任何研究药物的患者。
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒表面抗原或丙型肝炎病毒活动性感染的患者携带者。
存在心脏病或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：
- 先天性 QT 间期延长“长 QT 综合征”）。
- 持续性室性心律失常的病史或存在（有房性心律失常病史的患者是可以接受的，但这必须在纳入之前与主办方讨论）。
- 心室颤动或“尖端扭转型室性心动过速”的任何病史。
- 心动过缓定义为 HR < 50 bpm。 如果 HR ≥ 50 bpm，装有起搏器的患者符合条件。
- QTc > 450 毫秒的心电图筛查。
- 右束支阻滞+左前半阻滞（双分支阻滞）。
- 在研究药物开始前 6 个月内患有急性心肌梗死或不稳定型心绞痛的患者。
- 任何有临床意义的心脏病（例如，NYHA III 级或 IV 级，或基线 LVEF <45%，未控制的高血压，或抗高血压治疗依从性差的病史）。
- 胃肠道疾病使帕比司他吸收显着困难。
- 根据 CTCAE 标准 3.0 版，腹泻 > 1 级。
- 任何严重或不受控制的医疗状况（例如，不受控制的糖尿病，或活动性或不受控制的感染），包括可能涉及不可接受的风险或影响协议依从性的实验室疾病。
- 如果在试验药物开始之前不能停止或用另一种药物替代这种治疗，则同时服用具有增加 QT 间期或诱发“尖端扭转型室性心动过速”相对风险的药物。
- 患者具有活动性出血素质或目前正在接受治疗剂量的华法林钠 (Coumadin®) 或其他维生素 K 活性剂治疗 注意：给予小剂量 Coumadin®（例如 1 mg/天）或抗凝剂以维持静脉注射允许线路通畅，以及普通肝素或低分子肝素治疗
- 在研究治疗开始前 4 周内接受大手术或未从治疗不良事件中恢复的患者。
- 过去五年内有恶性肿瘤病史的患者。 排除基底细胞癌、皮肤上皮瘤和宫颈原位癌。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1个
根据经典的 3+3 时间表，第一批参加试验的患者将被连续分配到三个患者队列中，每个剂量水平的帕比司他（20 毫克、30 毫克、40 毫克）联合伊达比星和阿糖胞苷
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根据经典的 3+3 方案，20 mg、30 mg、40 mg 联合伊达比星和阿糖胞苷。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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确定 65 岁或以上新诊断 AML 患者在诱导周期后帕比司他联合伊达比星和阿糖胞苷的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：1年
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1年
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分析伊达比星和阿糖胞苷联合帕比司他对诱导（+/-再诱导）和巩固方案的疗效
大体时间：2年
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2年
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在 65 岁或以上的新诊断 AML 患者中，探索帕比司他作为单药维持治疗期间 TTR 的疗效
大体时间：2年
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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研究帕比司他联合伊达比星和阿糖胞苷时的总体安全性和耐受性，特别关注通过超声心动图和心电图监测确定的心脏安全性
大体时间：1年
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1年
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生存期：总生存期、无病生存期和反应持续时间
大体时间：4年
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4年
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在研究的不同时间点，帕比司他对通过多参数流式细胞仪监测的最小残留病 (MRD) 减少的影响：诱导和巩固治疗期间以及维持治疗期间
大体时间：4年
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4年
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研究帕比司他联合伊达比星和阿糖胞苷以及帕比司他作为单一疗法的安全性和耐受性，根据临床和生物毒性的发生率来衡量
大体时间：2年
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2年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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