Panobinostat em combinação com idarrubicina e citarabina em pacientes com 65 anos ou mais com diagnóstico recente de leucemia mieloblástica aguda (LMA) (PANOBIDARA)
Um estudo multicêntrico, nacional e aberto de Fase I/II de Panobinostat em combinação com Idarubicina e Citarabina em pacientes com 65 anos ou mais com leucemia mieloblástica aguda (LMA) recém-diagnosticada
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Uma fase Ib será inicialmente realizada para estabelecer o MTD do panobinostat que pode ser administrado em combinação com o esquema clássico de idarrubicina e citarabina em pacientes com 65 anos ou mais. Este MTD será estabelecido no ciclo de indução. Para esse fim, os primeiros pacientes inscritos no estudo serão distribuídos sucessivamente em três coortes de pacientes para cada nível de dose de panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) em combinação com idarrubicina e citarabina, de acordo com o clássico 3+3 cronograma (vide seção 5.2). Em caso de toxicidade inaceitável na primeira etapa da dose (20 mg), será considerada uma redução da dose para -1 etapa (10 mg). Os pacientes incluídos na parte da fase Ib do estudo continuarão durante todo o tratamento com a dose inicial de panobinostat correspondente à etapa para a qual foram inicialmente designados (exceto para os pacientes que receberam uma dose maior que o MTD, que será desescalado para o MTD ). 9 pacientes adicionais serão incluídos no nível de dose MTD para confirmar a segurança desta dose.
Uma vez determinado o MTD do panobinostat, durante a fase II do estudo, serão recrutados até um total de 46 pacientes (40 deles na dose MTD) e as avaliações e visitas agendadas serão realizadas em três períodos: Pré -tratamento, tratamento e acompanhamento.
O período de pré-tratamento inclui a visita de triagem onde é obtido o consentimento informado por escrito para participar do estudo. Então, durante a visita de triagem que é concluída 14 dias antes da visita inicial (dias -14 a -1), os pacientes são avaliados quanto à elegibilidade. Os pacientes elegíveis para inclusão no estudo iniciarão o período de tratamento onde receberão dois ou três ciclos de citarabina e idarrubicina em combinação com panobinostat (indução e consolidação, ou indução, reindução e consolidação) seguidos de tratamento com panobinostat em monoterapia (vídeo. esquema no apêndice 4). O ciclo de indução será composto por citarabina 100 mg/m2 (dia 1 a 7) e idarrubicina 8 mg/m2 (dias 1 a 3) seguido de panobinostat administrado três vezes por semana durante três semanas (dias 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (Tabela 4). Os pacientes serão avaliados por aspiração de medula óssea no dia +14 e no momento da recuperação da aplasia.
Se o paciente apresentar uma resposta insatisfatória, ou seja, remissão parcial ou doença resistente após o primeiro ciclo, um segundo ciclo de indução, idêntico ao primeiro (ciclo de reindução), será administrado não antes de sete dias após receber a última dose de panobinostat (no ciclo de indução).
Se o paciente atingir uma remissão morfológica completa (ou CRi) após a indução ou os ciclos de reindução, então, na ausência de toxicidade inaceitável, um ciclo de consolidação, idêntico ao ciclo de indução, será administrado uma vez recuperado da aplasia e sempre deixando os sete dias de intervalo livre de tratamento com Panobinostat. Caso o paciente não atinja RC ou RCi após a reindução, ele será retirado do protocolo.
Então, após a recuperação da aplasia causada pela última consolidação, todos os pacientes serão avaliados quanto à eficácia e segurança e, na ausência de recidiva (ou seja, pacientes em CR ou CRi) ou toxicidade inaceitável passarão para a fase de manutenção, durante a qual receberão panobinostat de agente único na dose de 40 mg com o seguinte regime de tratamento: três vezes por semana por um período total de três semanas (Dias 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 e 19), seguido de um período de descanso de 9 dias (Tabela 5). Este ciclo será repetido a cada 28 dias e um total de seis ciclos será administrado na ausência de recaída ou toxicidade inaceitável. Durante esse período, os pacientes serão avaliados mensalmente quanto à eficácia com base nos valores hematimétricos (aspirado de medula óssea será realizado a cada três meses e quando houver suspeita de recidiva) e toxicidade/sinais vitais até o final do tratamento.
Finalmente, durante o período de acompanhamento que se inicia assim que o paciente concluir o tratamento, os pacientes serão avaliados quanto à eficácia com base nos valores hematimétricos (aspirado de medula óssea será realizado a cada seis meses e quando houver suspeita de recidiva) e toxicidade a cada 3 meses para um ano adicional.
A segurança será avaliada pelo monitoramento de todos os eventos adversos, exame físico, sinais vitais, exames cardiológicos e exames de sangue e bioquímicos. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) será avaliada por ecocardiografia. A resposta ao tratamento será avaliada de acordo com os critérios de resposta Cheson padrão. Além disso, será avaliado o impacto da DRM no prognóstico desses pacientes. Para isso, as alterações de MRD em diferentes momentos de tratamento serão testadas por citometria de fluxo multiparamétrica: no Dia +14 pós-indução, antes de iniciar o primeiro ciclo de consolidação (ou seja, no momento de atingir CR), no início de terapia de manutenção, a cada três meses durante esta fase e a cada seis meses durante o período de acompanhamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Barcelona, Espanha
- Hospital Germans Trias i Pujol
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Barcelona, Espanha
- Hospital Clinic y Provincial de Barcelona
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Barcelona, Espanha
- Hospital Santa Creu y Sant Pau. Barcelona
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Madrid, Espanha
- Hospital 12 de Octubre. Madrid
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Madrid, Espanha
- Hospital Ramón y Cajal. Madrid
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Madrid, Espanha
- Hospital Clínico San Carlos. Madrid
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Murcia, Espanha
- Hospital Morales Messeguer. Murcia
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Valencia, Espanha
- Hospital Univ. La Fe de Valencia
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Zaragoza, Espanha
- Hospital Lozano Blesa. Zaragoza
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- O paciente deve, na opinião do investigador, ser capaz de atender a todos os requisitos do estudo clínico.
- O paciente deve ter dado voluntariamente o consentimento informado antes de realizar qualquer teste do estudo que não faça parte do cuidado regular dos pacientes.
- Idade > 65 anos.
- O paciente deve ser diagnosticado com LMA de acordo com os critérios padrão da Organização Mundial da Saúde (OMS) (consulte o Apêndice 8).
- O paciente não deve ter recebido nenhum tratamento anterior para LMA.
- O paciente deve ter um status de desempenho medido pela escala ECOG <= 2 .
O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais antes do início do tratamento:
- Aspartato transaminase (AST): ≤ 2,5 x os intervalos normais superiores.
- Alanina transaminase (ALT): ≤ 2,5 x os intervalos normais superiores.
- Bilirrubina total: ≤ 1,5 x os intervalos normais superiores.
- Fosfatase alcalina: ≤ 2,5 x os intervalos normais superiores.
- Creatinina sérica ≤ 2 mg/dl.
- Potássio sérico, magnésio, fósforo, sódio, cálcio total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado dentro dos limites normais (WNL) para a instituição. Nota: Eletrólitos (terapia suplementar) devem ser administrados para corrigir os valores <LLN. Os valores pós-correção não devem ser considerados uma anormalidade clinicamente significativa antes da administração dos pacientes.
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo medida por ecocardiografia ≥ 50%
Critério de exclusão:
- Pacientes que receberam tratamento prévio com inibidores da histona desacetilase (HDACi).
- O paciente precisará de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes da primeira dose de panobinostat.
- LMA promielocítica (M3).
- AML secundária ou história prévia de MDS.
- Pacientes do sexo masculino cujas parceiras sexuais são mulheres em idade fértil e não fazem uso de anticoncepcional.
- Envolvimento cerebral ou leptomeníngeo conhecido.
- Presença de qualquer limitação que afete a capacidade do paciente de aderir ao tratamento.
- Pacientes recebendo qualquer agente experimental nos 30 dias anteriores à inclusão.
- Paciente portador do vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C.
Presença de distúrbios cardíacos ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Prolongamento do intervalo QT congênito "síndrome do QT longo").
- História ou presença de taquiarritmia ventricular sustentada (pacientes com história de arritmia atrial são aceitáveis, mas isso deve ser discutido com o patrocinador antes da inclusão).
- Qualquer história de fibrilação ventricular ou "torsade de pointes".
- Bradicardia definida como FC < 50 bpm. Pacientes com marcapasso são elegíveis se FC ≥ 50 bpm.
- Triagem de ECG com QTc > 450 mseg.
- Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular).
- Pacientes com infarto agudo do miocárdio ou angina instável ≤ 6 meses antes do início do medicamento experimental.
- Qualquer doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, graus III ou IV da NYHA, ou FEVE basal <45%, hipertensão não controlada ou histórico de baixa adesão ao tratamento anti-hipertensivo).
- Doença gastrointestinal dificultando significativamente a absorção do panobinostat.
- Diarreia > grau 1 de acordo com os critérios CTCAE, versão 3.0.
- Qualquer condição médica grave ou não controlada (por exemplo, diabetes não controlada ou infecção ativa ou não controlada), incluindo distúrbios laboratoriais que possam envolver riscos inaceitáveis ou afetar a conformidade com o protocolo.
- Administração concomitante de drogas com risco relativo de aumentar o intervalo QT ou induzir "torsade de pointes" se este tratamento não puder ser interrompido ou substituído por outro antes do início da droga teste.
- O paciente tem diátese hemorrágica ativa ou está sendo tratado com doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin®) ou outros agentes ativos de vitamina K Nota: minidose de Coumadin® (por exemplo, 1 mg/dia) ou anticoagulantes administrados para manter a patência da linha, bem como terapia com heparina não fracionada ou de baixo peso molecular é permitida
- Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte nas quatro semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos eventos adversos do tratamento.
- Pacientes com história de neoplasias malignas nos últimos cinco anos. Carcinoma basocelular, epitelioma da pele e carcinoma do colo do útero in situ são excluídos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: 1
Os primeiros pacientes inscritos no ensaio serão distribuídos sucessivamente em três coortes de pacientes para cada dose de panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) em combinação com idarrubicina e citarabina, de acordo com o esquema clássico 3+3
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20 mg, 30 mg, 40 mg em combinação com idarrubicina e citarabina, de acordo com o esquema clássico 3+3.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Para estabelecer a dose máxima tolerada (DMT) de panobinostat em combinação com idarrubicina e citarabina após um ciclo de indução em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos com diagnóstico recente de LMA
Prazo: 1 ano
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1 ano
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Analisar a eficácia em termos de resposta a regimes de indução (+/- reindução) e consolidação com idarrubicina e citarabina em combinação com panobinostat
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Explorar a eficácia em termos de TTR durante um período de manutenção com panobinostat como monoterapia em pacientes com 65 anos ou mais com LMA recém-diagnosticada
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Investigação da segurança geral e tolerabilidade do panobinostat quando administrado em combinação com idarrubicina e citarabina, com foco especial na segurança cardíaca determinada por ecocardiografia e monitoramento de ECG
Prazo: 1 ano
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1 ano
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Sobrevivência: Sobrevida geral, sobrevida livre de doença e duração da resposta
Prazo: 4 anos
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4 anos
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Impacto do Panobinostat na redução da doença residual mínima (DRM) monitorizada por citometria de fluxo multiparamétrica em diferentes momentos do estudo: Durante os tratamentos de indução e consolidação e durante o tratamento de manutenção
Prazo: 4 anos
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4 anos
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Investigar a segurança e tolerabilidade do panobinostat em combinação com idarrubicina e citarabina e do panobinostat como monoterapia medido em termos de incidência de toxicidade clínica e biológica
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PANOBIDARA
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