Panobinostat in Kombination mit Idarubicin und Cytarabin bei Patienten ab 65 Jahren mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) (PANOBIDARA)

Zunächst wird eine Phase Ib durchgeführt, um die MTD von Panobinostat festzulegen, das in Kombination mit der klassischen Therapie mit Idarubicin und Cytarabin bei Patienten ab 65 Jahren verabreicht werden kann. Diese MTD wird im Induktionszyklus festgelegt. Zu diesem Zweck werden die ersten Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, sukzessive in drei Kohorten von Patienten für jede Dosisstufe von Panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) in Kombination mit Idarubicin und Cytarabin gemäß dem klassischen 3+3-Prinzip verteilt Zeitplan (siehe Abschnitt 5.2). Im Falle einer nicht akzeptablen Toxizität in der ersten Dosisstufe (20 mg) wird eine Dosisreduktion auf eine -1-Stufe (10 mg) in Betracht gezogen. Patienten, die in den Phase-Ib-Teil der Studie aufgenommen werden, werden während der gesamten Behandlung mit der Anfangsdosis von Panobinostat entsprechend dem Schritt, dem sie ursprünglich zugewiesen wurden, fortgesetzt (mit Ausnahme der Patienten, die eine Dosis erhalten, die höher als die MTD ist, die auf die MTD deeskaliert wird ). 9 weitere Patienten werden bei der MTD-Dosis eingeschlossen, um die Sicherheit dieser Dosis zu bestätigen.

Sobald die MTD von Panobinostat bestimmt ist, werden während der Phase II der Studie bis zu insgesamt 46 Patienten rekrutiert (40 davon mit der MTD-Dosis) und die geplanten Untersuchungen und Besuche werden in drei Zeiträumen durchgeführt: Vor -Behandlung, Behandlung und Nachsorge.

Die Vorbehandlungsphase umfasst den Screening-Besuch, bei dem die schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie eingeholt wird. Dann werden die Patienten während des Screening-Besuchs, der 14 Tage vor dem Baseline-Besuch (Tage -14 bis -1) abgeschlossen ist, auf Eignung beurteilt. Die Patienten, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen, beginnen den Behandlungszeitraum, in dem sie zwei oder drei Zyklen Cytarabin und Idarubicin in Kombination mit Panobinostat erhalten (Induktion und Konsolidierung oder Induktion, Reinduktion und Konsolidierung), gefolgt von einer Behandlung mit Panobinostat als Monotherapie (Vid. Schema in Anhang 4). Der Induktionszyklus besteht aus Cytarabin 100 mg/m2 (Tag 1 bis 7) und Idarubicin 8 mg/m2 (Tag 1 bis 3), gefolgt von Panobinostat, verabreicht dreimal wöchentlich für drei Wochen (Tage 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (Tabelle 4). Die Patienten werden durch Knochenmarkaspiration am Tag +14 und zum Zeitpunkt der Genesung von der Aplasie beurteilt.

Wenn der Patient nach dem ersten Zyklus ein unbefriedigendes Ansprechen erfährt, d. h. partielle Remission oder resistente Erkrankung, wird frühestens sieben Tage nach Erhalt der letzten Dosis ein zweiter Induktionszyklus verabreicht, der mit dem ersten identisch ist (Reinduktionszyklus). Panobinostat (im Induktionszyklus).

Erreicht der Patient nach dem Induktions- oder dem Reinduktionszyklus eine vollständige morphologische Remission (oder CRi), dann wird, wenn keine inakzeptable Toxizität vorliegt, ein Konsolidierungszyklus, der mit dem Induktionszyklus identisch ist, nach Genesung von der Aplasie und immer verabreicht Verlassen des siebentägigen behandlungsfreien Intervalls mit Panobinostat. Wenn ein Patient nach der Reinduktion kein CR oder CRi erreicht, wird er/sie aus dem Protokoll entfernt.

Dann, nach der Genesung von der durch die letzte Konsolidierung verursachten Aplasie, werden alle Patienten auf Wirksamkeit und Sicherheit untersucht und, wenn kein Rückfall (d. h. Patienten mit CR oder CRi) oder inakzeptabler Toxizität werden in die Erhaltungsphase übergehen, während der sie Panobinostat als Monotherapie in einer Dosis von 40 mg mit dem folgenden Behandlungsschema erhalten: dreimal wöchentlich für eine Gesamtdauer von drei Wochen (Tage 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 und 19), gefolgt von einer Ruheperiode von 9 Tagen (Tabelle 5). Dieser Zyklus wird alle 28 Tage wiederholt und es werden insgesamt sechs Zyklen verabreicht, sofern kein Rückfall oder keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Während dieses Zeitraums werden die Patienten monatlich auf Wirksamkeit basierend auf den hämatimetrischen Werten (Knochenmarkpunktion wird alle drei Monate und bei Verdacht auf Rückfall durchgeführt) und Toxizität/Vitalzeichen bis zum Ende der Behandlung beurteilt.

Schließlich werden die Patienten während des Nachbeobachtungszeitraums, der nach Abschluss der Behandlung beginnt, auf der Grundlage der hämatimetrischen Werte (eine Knochenmarkpunktion wird alle sechs Monate und bei Verdacht auf einen Rückfall durchgeführt) und der Toxizität alle 3 Monate auf Wirksamkeit beurteilt ein weiteres Jahr.

Die Sicherheit wird durch Überwachung aller unerwünschten Ereignisse, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, kardiologische Untersuchungen sowie Blut- und biochemische Tests bewertet. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) wird durch Echokardiographie beurteilt. Das Ansprechen auf die Behandlung wird gemäß den standardmäßigen Cheson-Ansprechkriterien beurteilt. Darüber hinaus wird der Einfluss von MRD auf die Prognose dieser Patienten bewertet. Zu diesem Zweck werden MRD-Veränderungen zu verschiedenen Behandlungszeitpunkten durch multiparametrische Durchflusszytometrie getestet: am Tag +14 nach der Induktion, vor Beginn des ersten Konsolidierungszyklus (d. h. zum Zeitpunkt des Erreichens der CR), zu Beginn des Erhaltungstherapie, alle drei Monate während dieser Phase und alle sechs Monate während der Nachbeobachtungszeit.