Panobinostat en combinación con idarubicina y citarabina en pacientes de 65 años o más con leucemia mieloblástica aguda (LMA) recién diagnosticada (PANOBIDARA)

Se realizará inicialmente una fase Ib para establecer la MTD de panobinostat que se puede administrar en combinación con el régimen clásico de idarubicina y citarabina en pacientes de 65 años o más. Este MTD se establecerá en el ciclo de inducción. Para ello, los primeros pacientes incluidos en el ensayo se distribuirán sucesivamente en tres cohortes de pacientes para cada nivel de dosis de panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) en combinación con idarubicina y citarabina, según el clásico 3+3 horario (vid sección 5.2). En caso de una toxicidad inaceptable en el primer paso de dosis (20 mg), se considerará una reducción de dosis a un paso -1 (10 mg). Los pacientes incluidos en la fase Ib del estudio continuarán durante todo el tratamiento con la dosis inicial de panobinostat correspondiente al escalón al que fueron asignados inicialmente (excepto aquellos pacientes que reciban una dosis superior a la MTD que se desescalará a la MTD ). Se incluirán 9 pacientes adicionales en el nivel de dosis MTD para confirmar la seguridad de esta dosis.

Una vez determinada la DMT de panobinostat, durante la fase II del estudio se reclutarán hasta un total de 46 pacientes (40 de ellos a la dosis de DMT) y se realizarán las valoraciones y visitas programadas en tres periodos: Pre -Tratamiento, Tratamiento y Seguimiento.

El período de pretratamiento incluye la visita de selección donde se obtiene el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Luego, durante la visita de selección que se completa 14 días antes de la visita inicial (días -14 a -1), se evalúa la elegibilidad de los pacientes. Los pacientes elegibles para su inclusión en el estudio comenzarán el período de tratamiento donde recibirán dos o tres ciclos de citarabina e idarrubicina en combinación con panobinostat (inducción y consolidación, o inducción, reinducción y consolidación) seguido de tratamiento con panobinostat como monoterapia. (vid. esquema en el anexo 4). El ciclo de inducción comprenderá citarabina 100 mg/m2 (días 1 a 7) e idarubicina 8 mg/m2 (días 1 a 3) seguido de panobinostat administrado tres veces por semana durante tres semanas (días 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (Tabla 4). Los pacientes serán valorados mediante aspiración de médula ósea el día +14 y en el momento de la recuperación de la aplasia.

Si el paciente experimenta una respuesta insatisfactoria, es decir, remisión parcial o enfermedad resistente después del primer ciclo, se administrará un segundo ciclo de inducción, idéntico al primero (ciclo de reinducción), no antes de siete días después de recibir la última dosis de panobinostat (en el ciclo de inducción).

Si el paciente alcanza una remisión morfológica completa (o RCi) después de los ciclos de inducción o reinducción, entonces, en ausencia de toxicidad inaceptable, se administrará un ciclo de consolidación, idéntico al ciclo de inducción, una vez recuperado de la aplasia y siempre dejando el intervalo libre de siete días de tratamiento con Panobinostat. Si un paciente no alcanza un CR o CRi después de la reinducción, será eliminado del protocolo.

Luego, después de la recuperación de la aplasia causada por la última consolidación, se evaluará la eficacia y seguridad de todos los pacientes y, en ausencia de recaída (es decir, pacientes en RC o CRi) o toxicidad inaceptable pasarán a la fase de mantenimiento, durante la cual recibirán panobinostat como agente único a una dosis de 40 mg con el siguiente régimen de tratamiento: tres veces por semana durante una duración total de tres semanas (Días 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 y 19), seguido de un período de descanso de 9 días (Tabla 5). Este ciclo se repetirá cada 28 días y se administrarán un total de seis ciclos en ausencia de recaída o toxicidad inaceptable. Durante este período, los pacientes serán evaluados mensualmente para la eficacia en función de los valores hematimétricos (se realizará un aspirado de médula ósea cada tres meses y cuando se sospeche una recaída) y toxicidad/signos vitales hasta el final del tratamiento.

Finalmente, durante el período de seguimiento que se inicia una vez que el paciente finaliza el tratamiento, se evaluará la eficacia de los pacientes en función de los valores hematimétricos (se realizará un aspirado de médula ósea cada seis meses y ante la sospecha de recaída) y la toxicidad cada 3 meses para un año adicional.

La seguridad se evaluará mediante el seguimiento de todos los eventos adversos, el examen físico, los signos vitales, los exámenes cardiológicos y los análisis de sangre y bioquímicos. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se evaluará mediante ecocardiografía. La respuesta al tratamiento se evaluará de acuerdo con los criterios de respuesta estándar de Cheson. Además, se evaluará el impacto de la EMR en el pronóstico de estos pacientes. Para ello, se probarán los cambios de MRD en diferentes momentos del tratamiento mediante citometría de flujo multiparamétrica: en el día +14 post-inducción, antes de iniciar el primer ciclo de consolidación (es decir, en el momento de lograr RC), al inicio de terapia de mantenimiento, cada tres meses durante esta fase y cada seis meses durante el período de seguimiento.