Панобиностат в комбинации с идарубицином и цитарабином у пациентов в возрасте 65 лет и старше с недавно диагностированным острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) (PANOBIDARA)

Сначала будет проведена фаза Ib для определения MTD панобиностата, который можно вводить в сочетании с классической схемой идарубицина и цитарабина у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Этот МПД будет установлен в индукционном цикле. С этой целью первые пациенты, включенные в исследование, будут последовательно распределены на три когорты пациентов для каждого уровня дозы панобиностата (20 мг, 30 мг, 40 мг) в комбинации с идарубицином и цитарабином в соответствии с классической схемой 3+3. расписание (видео раздел 5.2). В случае неприемлемой токсичности на первом этапе дозирования (20 мг) будет рассмотрено снижение дозы до уровня -1 (10 мг). Пациенты, включенные в фазу Ib исследования, будут продолжать лечение в начальной дозе панобиностата, соответствующей этапу, на который они были первоначально назначены (за исключением тех пациентов, которые получают дозу выше МПД, которая будет деэскалирована до МПД). ). 9 дополнительных пациентов будут включены в исследование на уровне дозы MTD, чтобы подтвердить безопасность этой дозы.

После определения MTD панобиностата во время фазы II исследования будет набрано в общей сложности до 46 пациентов (40 из них в дозе MTD), и запланированные оценки и визиты будут проводиться в три периода: - лечение, лечение и последующее наблюдение.

Период до лечения включает скрининговый визит, во время которого дается письменное информированное согласие на участие в исследовании. Затем во время скринингового визита, который завершается за 14 дней до исходного визита (дни от -14 до -1), пациенты оцениваются на соответствие требованиям. У пациентов, имеющих право на включение в исследование, начнется период лечения, когда они получат два или три цикла цитарабина и идарубицина в сочетании с панобиностатом (индукция и консолидация или индукция, реиндукция и консолидация) с последующим лечением панобиностатом в качестве монотерапии. (вид. схему в приложении 4). Индукционный цикл будет включать цитарабин 100 мг/м2 (день 1-7) и идарубицин 8 мг/м2 (день 1-3) с последующим введением панобиностата три раза в неделю в течение трех недель (дни 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (табл. 4). Пациенты будут оцениваться по аспирации костного мозга на +14 день и в момент выздоровления от аплазии.

Если у пациента наблюдается неудовлетворительный ответ, т.е. частичная ремиссия или резистентное заболевание после первого цикла, второй индукционный цикл, идентичный первому (реиндукционный цикл), будет назначен не ранее, чем через семь дней после получения последней дозы препарата. панобиностат (в индукционном цикле).

Если пациент достигает полной морфологической ремиссии (или CRi) после циклов индукции или реиндукции, то, при отсутствии неприемлемой токсичности, цикл консолидации, идентичный циклу индукции, будет назначен после выздоровления от аплазии и всегда оставляя семидневный перерыв в лечении панобиностатом. Если пациент не достигает CR или CRi после повторной индукции, он/она будет удален из протокола.

Затем, после выздоровления от аплазии, вызванной последней консолидацией, всех пациентов будут оценивать на предмет эффективности и безопасности, и при отсутствии рецидива (т. пациенты с CR или CRi) или с неприемлемой токсичностью перейдут на поддерживающую фазу, во время которой они будут получать монопрепарат панобиностат в дозе 40 мг со следующей схемой лечения: три раза в неделю общей продолжительностью три недели (Дни 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 и 19), после чего следует период отдыха 9 дней (таблица 5). Этот цикл будет повторяться каждые 28 дней, и всего будет проведено шесть циклов при отсутствии рецидива или неприемлемой токсичности. В течение этого периода пациентов будут ежемесячно оценивать на предмет эффективности на основе гематометрических показателей (аспирация костного мозга будет выполняться каждые три месяца и при подозрении на рецидив) и токсичности/показателей жизнедеятельности до конца лечения.

Наконец, в течение периода наблюдения, который начинается после завершения лечения, пациенты будут оцениваться на эффективность на основе гематометрических значений (аспирация костного мозга будет выполняться каждые шесть месяцев и при подозрении на рецидив) и токсичности каждые 3 месяца для один дополнительный год.

Безопасность будет оцениваться путем мониторинга всех нежелательных явлений, медицинского осмотра, показателей жизненно важных функций, кардиологических обследований, а также анализов крови и биохимических анализов. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) будет оцениваться с помощью эхокардиографии. Ответ на лечение будет оцениваться в соответствии со стандартными критериями ответа Cheson. Кроме того, будет оцениваться влияние МОБ на прогноз этих пациентов. Для этого с помощью мультипараметрической проточной цитометрии будут проверены изменения МОБ в разные сроки лечения: на +14 день после индукции, перед началом первого цикла консолидации (то есть в момент достижения ПО), в начале поддерживающая терапия каждые три месяца на этом этапе и каждые шесть месяцев в последующем периоде.