Panobinostat w skojarzeniu z idarubicyną i cytarabiną u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych z nowo rozpoznaną ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) (PANOBIDARA)

Wstępnie zostanie przeprowadzona faza Ib w celu ustalenia MTD panobinostatu, który można podawać w skojarzeniu z klasycznym schematem leczenia idarubicyną i cytarabiną u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. To MTD zostanie ustalone w cyklu indukcyjnym. W tym celu pierwsi pacjenci włączeni do badania zostaną sukcesywnie podzieleni na trzy kohorty pacjentów dla każdego poziomu dawki panobinostatu (20 mg, 30 mg, 40 mg) w skojarzeniu z idarubicyną i cytarabiną, zgodnie z klasyczną zasadą 3+3 harmonogram (vide sekcja 5.2). W przypadku niedopuszczalnej toksyczności w pierwszej dawce skokowej (20 mg), zostanie rozważone zmniejszenie dawki do poziomu -1 (10 mg). Pacjenci włączeni do badania fazy Ib będą kontynuować leczenie dawką początkową panobinostatu odpowiadającą etapowi, do którego zostali pierwotnie przydzieleni (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących dawkę wyższą niż MTD, która zostanie zmniejszona do MTD ). 9 dodatkowych pacjentów zostanie włączonych do poziomu dawki MTD, aby potwierdzić bezpieczeństwo tej dawki.

Po ustaleniu MTD panobinostatu, w II fazie badania zostanie zrekrutowanych łącznie do 46 pacjentów (40 z nich w dawce MTD), a zaplanowane oceny i wizyty zostaną przeprowadzone w trzech okresach: -leczenie, leczenie i kontynuacja.

Okres przygotowawczy obejmuje wizytę przesiewową, podczas której uzyskuje się pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Następnie podczas wizyty przesiewowej, która kończy się 14 dni przed wizytą wyjściową (dni od -14 do -1), pacjenci są oceniani pod kątem kwalifikowalności. Pacjenci kwalifikujący się do badania rozpoczną okres leczenia, w którym otrzymają dwa lub trzy cykle cytarabiny i idarubicyny w skojarzeniu z panobinostatem (indukcja i konsolidacja lub indukcja, reindukcja i konsolidacja), a następnie leczenie panobinostatem w monoterapii (widok. schemat w załączniku 4). Cykl indukcyjny będzie obejmował cytarabinę w dawce 100 mg/m2 (dzień 1 do 7) i idarubicynę 8 mg/m2 (dzień 1 do 3), a następnie panobinostat podawany trzy razy w tygodniu przez trzy tygodnie (dni 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (Tabela 4). Pacjenci będą oceniani przez aspirację szpiku kostnego w dniu +14 oraz w momencie wyzdrowienia z aplazji.

W przypadku niezadowalającej odpowiedzi pacjenta, tj. częściowej remisji lub oporności choroby po pierwszym cyklu, drugi cykl indukcyjny, identyczny z pierwszym (cykl reindukcyjny), zostanie podany nie wcześniej niż po siedmiu dniach od otrzymania ostatniej dawki panobinostat (w cyklu indukcyjnym).

Jeśli pacjent osiągnie całkowitą remisję morfologiczną (lub CRi) po cyklach indukcji lub reindukcji, wtedy, przy braku niedopuszczalnej toksyczności, po wyzdrowieniu z aplazji zostanie zastosowany cykl konsolidacji, identyczny z cyklem indukcji i zawsze pozostawienie 7-dniowej przerwy w leczeniu panobinostatem. Jeśli pacjent nie osiągnie CR lub CRi po ponownej indukcji, zostanie usunięty z protokołu.

Następnie, po wyleczeniu aplazji spowodowanej ostatnią konsolidacją, wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa, a w przypadku braku nawrotu (tj. pacjentów w CR lub CRi) lub niedopuszczalnej toksyczności przejdą do fazy podtrzymującej, podczas której otrzymają panobinostat w monoterapii w dawce 40 mg w następującym schemacie leczenia: trzy razy w tygodniu przez łącznie trzy tygodnie (dni 1. , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 i 19), po których następuje 9-dniowy okres odpoczynku (Tabela 5). Cykl ten będzie powtarzany co 28 dni, aw przypadku braku nawrotu lub niedopuszczalnej toksyczności zostanie podanych łącznie sześć cykli. W tym okresie pacjenci będą oceniani co miesiąc pod kątem skuteczności na podstawie wartości hematymetrycznych (aspiracja szpiku kostnego będzie wykonywana co trzy miesiące i przy podejrzeniu nawrotu) oraz toksyczności/funkcji życiowych do końca leczenia.

Wreszcie, w okresie obserwacji rozpoczynającej się po zakończeniu leczenia przez pacjenta, pacjenci będą oceniani pod kątem skuteczności na podstawie wartości hematymetrycznych (aspiracja szpiku kostnego będzie wykonywana co sześć miesięcy i przy podejrzeniu nawrotu) oraz toksyczności co 3 miesiące dla jeden dodatkowy rok.

Bezpieczeństwo zostanie ocenione poprzez monitorowanie wszystkich zdarzeń niepożądanych, badanie fizykalne, parametry życiowe, badania kardiologiczne oraz badania krwi i biochemiczne. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zostanie oceniona za pomocą echokardiografii. Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona zgodnie ze standardowymi kryteriami odpowiedzi Chesona. Ponadto oceniony zostanie wpływ MRD na rokowanie u tych pacjentów. W tym celu zmiany MRD w różnych punktach czasowych leczenia będą badane za pomocą wieloparametrycznej cytometrii przepływowej: w dniu +14 po indukcji, przed rozpoczęciem pierwszego cyklu konsolidacji (czyli w momencie osiągnięcia CR), na początku terapii podtrzymującej, co trzy miesiące w tej fazie i co sześć miesięcy w okresie obserwacji.