Panobinostat in combinazione con idarubicina e citarabina in pazienti di età pari o superiore a 65 anni con leucemia mieloblastica acuta (AML) di nuova diagnosi (PANOBIDARA)

Inizialmente verrà eseguita una fase Ib per stabilire l'MTD di panobinostat che può essere somministrato in combinazione con il regime classico di idarubicina e citarabina in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Questo MTD sarà stabilito nel ciclo di induzione. A tal fine, i primi pazienti arruolati nello studio saranno successivamente distribuiti in tre coorti di pazienti per ciascun livello di dose di panobinostat (20 mg, 30 mg, 40 mg) in combinazione con idarubicina e citarabina, secondo il classico 3+3 programma (vid sezione 5.2). In caso di tossicità inaccettabile nella prima dose unitaria (20 mg), sarà presa in considerazione una riduzione della dose a -1 step (10 mg). I pazienti inclusi nella parte di fase Ib dello studio continueranno per tutto il trattamento con la dose iniziale di panobinostat corrispondente alla fase a cui erano stati inizialmente assegnati (ad eccezione di quei pazienti che ricevono una dose superiore alla MTD che sarà ridotta alla MTD ). Saranno inclusi altri 9 pazienti al livello di dose MTD per confermare la sicurezza di questa dose.

Una volta determinato il MTD di panobinostat, durante la fase II dello studio, verranno reclutati fino a un totale di 46 pazienti (40 dei quali alla dose MTD) e le valutazioni e le visite programmate saranno effettuate in tre periodi: Pre -trattamento, trattamento e follow-up.

Il periodo di pre-trattamento include la visita di screening in cui si ottiene il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio. Quindi, durante la visita di screening che viene completata 14 giorni prima della visita di riferimento (giorni da -14 a -1), i pazienti vengono valutati per l'idoneità. I pazienti idonei per l'inclusione nello studio inizieranno il periodo di trattamento in cui riceveranno due o tre cicli di citarabina e idarubicina in combinazione con panobinostat (induzione e consolidamento, o induzione, re-induzione e consolidamento) seguiti dal trattamento con panobinostat in monoterapia (vid. schema in appendice 4). Il ciclo di induzione comprenderà citarabina 100 mg/m2 (giorni da 1 a 7) e idarubicina 8 mg/m2 (giorni da 1 a 3) seguiti da panobinostat somministrato tre volte a settimana per tre settimane (giorni 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26) (Tabella 4). I pazienti saranno valutati mediante aspirazione midollare il giorno +14 e al momento della guarigione dall'aplasia.

Se il paziente manifesta una risposta insoddisfacente, cioè remissione parziale o malattia resistente dopo il primo ciclo, verrà somministrato un secondo ciclo di induzione, identico al primo (ciclo di re-induzione), non prima di sette giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di panobinostat (nel ciclo di induzione).

Se il paziente raggiunge una remissione morfologica completa (o CRi) dopo i cicli di induzione o re-induzione, allora, in assenza di tossicità inaccettabile, verrà somministrato un ciclo di consolidamento, identico al ciclo di induzione, una volta guarito dall'aplasia e sempre lasciando i sette giorni di intervallo libero dal trattamento con Panobinostat. Se un paziente non raggiunge una CR o una CRi dopo la re-induzione, verrà rimosso dal protocollo.

Quindi, dopo la guarigione dall'aplasia causata dall'ultimo consolidamento, tutti i pazienti saranno valutati per efficacia e sicurezza e, in assenza di recidiva (es. pazienti in CR o CRi) o tossicità inaccettabile passeranno alla fase di mantenimento, durante la quale riceveranno panobinostat come agente singolo alla dose di 40 mg con il seguente regime di trattamento: tre volte a settimana per una durata totale di tre settimane (Giorni 1 , 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 e 19), seguito da un periodo di riposo di 9 giorni (Tabella 5). Questo ciclo verrà ripetuto ogni 28 giorni e verrà somministrato un totale di sei cicli in assenza di recidiva o tossicità inaccettabile. Durante questo periodo, i pazienti saranno valutati mensilmente per l'efficacia in base ai valori ematimetrici (l'aspirato del midollo osseo verrà eseguito ogni tre mesi e quando si sospetta una recidiva) e la tossicità/segni vitali fino alla fine del trattamento.

Infine, durante il periodo di follow-up che inizia una volta che il paziente ha completato il trattamento, i pazienti saranno valutati per l'efficacia sulla base dei valori ematimetrici (l'aspirato midollare verrà eseguito ogni sei mesi e quando si sospetta una recidiva) e la tossicità ogni 3 mesi per un anno in più.

La sicurezza sarà valutata monitorando tutti gli eventi avversi, l'esame fisico, i segni vitali, gli esami cardiologici e gli esami del sangue e biochimici. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) sarà valutata mediante ecocardiografia. La risposta al trattamento sarà valutata secondo i criteri di risposta standard di Cheson. Inoltre, sarà valutato l'impatto della MRD sulla prognosi di questi pazienti. A tal fine, i cambiamenti di MRD in diversi momenti del trattamento saranno testati mediante citometria a flusso multiparametrica: al giorno +14 post-induzione, prima di iniziare il primo ciclo di consolidamento (vale a dire al momento del raggiungimento della CR), all'inizio del terapia di mantenimento, ogni tre mesi durante questa fase e ogni sei mesi durante il periodo di follow-up.